Estudio que investiga la asociación de NP137 con la combinación atezolizumab-bevacizumab en primera línea en el carcinoma hepatocelular irresecable (Liver-NET1)

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad
2. Histológicamente confirmado (biopsia hepática dentro de las 24 semanas previas) y documentado carcinoma hepatocelular no resecable
3. Sin tratamiento sistémico previo para CHC avanzado.
4. Carga tumoral hepática < 50 % del hígado (según el criterio del investigador)
5. Child-Pugh A (≤ 6) sin antecedentes de descompensación cirrótica en los últimos 6 meses
6. Se requiere terapia antiviral en pacientes con el virus de la hepatitis B (antígeno de la hepatitis B positivo)
7. Dispuesto a tener una biopsia de hígado entre C4 y C5
8. Presencia de un tumor medible según los criterios RECIST v1.1
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1
10. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
11. Ausencia de descompensación hepática previa
12. En caso de cirrosis, la última detección de várices esofágicas por endoscopia esogastroduodenal debe realizarse dentro de los últimos 6 meses antes de la inclusión.

13. Función hematológica adecuada previa a la primera dosis de NP137, definida como:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/µL
    2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis planificada de NP137
    3. Recuento de plaquetas > 50 000/µL sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis planificada de NP137

14. Función renal adecuada antes de la primera dosis, definida como

    1. Creatinina sérica < 1,5 ULN
    2. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min/m2 (por ecuación de Cockroft-Gault de orina de 24 horas) si creatinina ≥ 1,5 X LSN
15. Función hepática adecuada antes de la primera dosis, definida como AST/ALT ≤ 5 X LSN
16. Las pacientes en edad fértil* deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y al inicio, y estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente eficaz**. Se debe recomendar a la paciente que continúe con la anticoncepción durante al menos 6 meses después de completar la dosificación. Las mujeres con interrupción de la menstruación previa durante > 24 meses, o las mujeres de cualquier edad que se hayan sometido a una histerectomía o a las que se les haya extirpado ambos ovarios se considerarán no fértiles.
17. Los pacientes masculinos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo aceptable, según lo juzgue el investigador y el patrocinador y/o abstenerse de donar esperma desde el momento de la selección hasta al menos 6 meses después de completar la administración de la dosis.
18. Se puede someter a tomografía computarizada (TC) con hígado de 3 o 4 fases o resonancia magnética nuclear (RMN) de abdomen y pelvis, y TC de tórax o MRI de todo el cuerpo, para mediciones iniciales del tamaño del tumor y seguimiento posterior.
19. Ausencia de otras anomalías clínicamente relevantes para cualquier resultado de prueba de laboratorio de detección según lo juzgado por el Investigador y el Patrocinador.
20. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
21. Capaz de entender y dar su consentimiento informado por escrito
22. Pacientes cubiertos por el Sistema de Seguro de Salud

Criterio de exclusión:

1. Cualquier historial conocido de encefalopatía
2. Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado
3. Várices esofágicas conocidas con antecedentes recientes de sangrado (dentro de los 6 meses anteriores)
4. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
5. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
6. Tratamiento crónico con agentes inmunosupresores (como esteroides) ≤ 6 semanas antes de la primera dosis planificada de tratamiento.
7. Procedimientos quirúrgicos mayores, biopsia abierta o lesión traumática importante ≤ 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento o anticipación de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del ensayo, procedimientos quirúrgicos menores ≤ 1 semana de la primera dosis planificada
8. Terapia local para el hígado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o la falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento
9. Cualquier condición cardiovascular clínicamente significativa según lo juzgado por el investigador
10. Condición renal severa o no controlada
11. Hepatitis B crónica no tratada
12. Coinfección de VHB y VHC
13. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido dentro de los 14 días posteriores a la visita inicial/día 1
14. Contraindicación para biopsia hepática adicional planificada entre C4 y C5
15. Contraindicación para la infusión de medios de contraste yodados
16. Alcohol actual conocido (> 20 g/día en mujeres y > 30 g/día en hombres) o abuso de sustancias
17. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
18. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia
19. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
20. Tuberculosis activa conocida
21. Antecedentes de neoplasia maligna distinta de CHC en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte.
22. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento
23. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa
24. Dolor relacionado con el tumor no controlado
25. Hipercalcemia no controlada o sintomática
26. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos
27. Hipertensión arterial mal controlada
28. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
29. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa
30. Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina
31. Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
32. Enfermedad metastásica que afecta a las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de ubicación central
33. Enfermedad orgánica o sistémica clínicamente significativa o potencialmente mortal conocida de tal manera que, en opinión del investigador, la importancia de la enfermedad comprometerá la participación del paciente en el ensayo.
34. Intolerancia conocida o hipersensibilidad al ingrediente activo o a uno de los componentes del fármaco del estudio.
35. Sujeto en periodo de exclusión para otro estudio,
36. Sujeto que no puede ser contactado en una emergencia
37. Personas a que se refieren los artículos L1121-5 a L1121-8 del código de salud pública francés (corresponde a todas las personas protegidas: mujeres embarazadas o parturientas, madres lactantes, personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa, personas sujetas a una medida de protección).