Génétique du comportement d'automutilation

Contexte théorique L'étiologie de l'automutilation non suicidaire (ANS) n'a toujours pas été expliquée. Les études qui ont été menées jusqu'à présent indiquent à la fois des facteurs génétiques et environnementaux. Il a été suggéré que la NSSI est une maladie polygénique. Deux systèmes de neurotransmetteurs, le système sérotoninergique et le système des opioïdes endogènes, sont les principaux systèmes candidats dans l'étiologie de l'ANS.

Le système sérotoninergique est important dans les troubles comorbides des ANS (dépression, anxiété…). Il y a aussi une importance croissante de son implication directe dans NSSI. La carence en tryptophane, un précurseur de la sérotonine, a été associée à une fréquence croissante de NSSI. Le polymorphisme répété en tandem à nombre variable du gène du transporteur de la sérotonine - SLC6A4 (VNTR STin2) a été associé au trouble de la personnalité borderline, un trouble avec NSSI fréquent, dans une étude. Il existe quelques polymorphismes importants du gène de l'enzyme tryptophane hydroxylase, l'enzyme principale de la synthèse de la sérotonine. Le polymorphisme rs1799913 a été associé à la dépression et au comportement parasuicidaire. Ce polymorphisme est, avec quelques autres polymorphismes (par ex. rs4537731, rs7933505), une partie d'un haplotype. Cet haplotype a déjà montré des liens avec le trouble de la personnalité borderline.

Il y a aussi de plus en plus de preuves que les changements de concentration d'opioïdes endogènes (OE) pourraient être associés à l'AMNS. Des valeurs significativement plus faibles de β-endorphine et de met-enképhaline dans l'alcool des personnes atteintes d'AMNS ont été démontrées. Une étude récente a montré des niveaux basaux de β-endorphine significativement plus faibles chez les adolescents atteints d'AMNS, par rapport aux témoins sains. Naomi I. Eisenberger est une chef de file dans l'étude des polymorphismes des opioïdes endogènes en conjonction avec la douleur « émotionnelle ». Les personnes ayant un seuil de douleur physique plus bas ont également décrit une plus grande sensibilité à la douleur émotionnelle. Il existe de nombreuses preuves de l'effet significatif du polymorphisme du gène du récepteur mu-opioïde OPRM1 (A118G; rs1799971) sur la sensibilité altérée à la douleur physique, la perception de la douleur et la réponse aux analgésiques opiacés. Une sensibilité significativement accrue des porteurs de l'allèle G au rejet social (c'est-à-dire sur un modèle de douleur "émotionnelle") a été démontrée. Un certain nombre d'études ont été menées sur l'impact du polymorphisme rs1799971 sur le craving et la dépendance. Compte tenu du contexte théorique addictif de la NSSI et de l'interdépendance de la douleur physique et émotionnelle et du rôle du polymorphisme rs1799971, ce polymorphisme est un polymorphisme candidat important dans la NSSI. Pour les dépendances individuelles, des résultats différents, en partie contradictoires, apparaissent. Diverses études ont confirmé l'allèle G comme facteur de risque de diverses addictions, tandis que d'autres n'ont démontré aucun impact ou ont trouvé un risque réduit d'addiction chez les porteurs de l'allèle G. Ainsi, en 2016, la première analyse collaborative a été réalisée dans laquelle 9064 sujets de la population caucasienne ont été inclus. Dans ce grand échantillon européen, l'allèle G s'est avéré être un facteur de protection significatif (OR = 0,90 ; intervalle de confiance 95 % (0,83 - 0,97) ; p = 0,0095) pour la dépendance en général. Les études directes sur le craving et l'impact du rs1799971 sur le craving sont rares et contradictoires. Il y a eu peu de recherches sur les influences génétiques potentielles sur le développement de NSSI et rs1799971 ne semble pas avoir été étudié dans ce domaine.

La cible principale des antipsychotiques, le récepteur de la dopamine D2, est également importante dans la recherche sur la toxicomanie. Le polymorphisme le plus connu du gène du récepteur de la dopamine 2 est le polymorphisme Taq1A (TaqIA) (rs1800497). Deux allèles de rs1800497 sont connus - A1 et A2. L'allèle A1 a été associé au jeu pathologique, une dépendance comportementale typique, dans une étude. Il a également été associé à l'impulsivité et au comportement addictif dans certaines autres études. L'allèle A1 a également été associé à des traits de personnalité borderline. Les protéines G - ont été associées à l'activité propre de nombreux récepteurs. Le polymorphisme C825T (rs5443) du gène de la protéine G bêta 3 (GNbeta3) a été associé à la dépression dans certaines recherches. Dans une étude, les porteurs de l'allèle T avaient un risque statistiquement plus élevé d'ANS que les autres patients dépressifs.

Une diminution de la perception de la douleur et un seuil de douleur plus élevé chez les personnes atteintes d'AMNS ont été démontrés.

Approbation du comité d'éthique et enregistrement du projet L'étude a été approuvée par le comité d'éthique médicale de la République de Slovénie (numéro 69/06/13). Il a été choisi et enregistré en tant que projet de recherche scientifique interne et de développement du centre médical universitaire de Maribor, Slovénie, le 1.8.2013 (numéro de projet IRP-2013/01-07).

Questionnaires Tous les adolescents de l'échantillon clinique et du groupe témoin original ont rempli la version slovène du questionnaire d'auto-évaluation du State-Trait Anxiety Inventory for Adults (STAI) et les questionnaires suivants, traduits en slovène : Barratt Impulsiveness Scale (BIS- 11), MacLean Screening Instrument for BPD (MSI-BPD), Early Trauma Inventory Self Report-Short Form (ETISR-SF). Le STAI mesure deux formes d'anxiété. "L'anxiété d'état" mesure l'état actuel, c'est-à-dire le niveau d'anxiété que l'individu ressent face à un événement donné. "Trait d'anxiété" fait référence à l'état à long terme de l'individu. Le BIS-11 est probablement l'instrument le plus fréquemment utilisé pour mesurer l'impulsivité. Le MSI-BPD est un questionnaire de dépistage utilisé pour rechercher un trouble de la personnalité borderline à l'adolescence. L'ETISR-SF mesure les traumatismes de l'enfance, y compris les abus physiques, émotionnels et sexuels, ainsi que les événements traumatiques généraux.

Afin d'identifier l'ANS, les enquêteurs ont utilisé la traduction slovène de l'Inventory of Statements about Self-Injury (ISAS) et la traduction slovène du Self-Injury Craving Questionnaire (SICQ) pour l'échantillon clinique. L'ISAS est un questionnaire composé de deux parties. La première partie se compose de 12 questions sur le comportement d'automutilation et la deuxième partie de questions sur 13 fonctions de l'ANS. Le SICQ contient 7 questions sur le besoin impérieux de NSSI.

Extraction d'ADN et génotypage Il existe peu de recherches sur la génétique de l'AMNS. Certains polymorphismes génétiques candidats avaient été choisis à l'aide de ces informations. De manière prédominante, les polymorphismes génétiques candidats à l'étude ont donc été choisis à l'aide d'informations sur la génétique de l'addiction et des troubles comorbides (dépression, trouble de la personnalité borderline, …).

L'ADN pour le génotypage a été extrait des cellules mononucléaires du sang périphérique à l'aide du réactif TRI (Sigma, Steinheim, Allemagne) conformément aux instructions du fabricant. La qualité et la concentration de l'ADN extrait ont été vérifiées à l'aide d'une électrophorèse sur gel d'agarose et d'un spectrophotomètre SynergyTM 2 (Biotek, Winooski, VT, USA).

Pour le génotypage des polymorphismes, les chercheurs ont d'abord effectué la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (qPCR), puis la fusion à haute résolution (HRM) ou la méthode du polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP). La qPCR a été réalisée comme suit : dénaturation à 95°C pendant 10 min, multiplication, 45 cycles de 95°C 10 s, 60°C 15 s, 72°C 10 s. Le HRM a été réalisé selon le protocole suivant : 95°C 1 min, 40°C 1 min, 60 - 90°C à 0,02 °C/s et refroidissement à 40°C pendant 10 s. La réaction HRM a été réalisée avec le LightCycler® 480 (Roche) et le LC480 HRM Master Mix (Roche) a été utilisé. Les enquêteurs ont analysé les génotypes à partir des courbes de fusion (TABLEAU 1). Dans le protocole RFLP, le produit de la qPCR a été incubé avec la bonne enzyme de restriction de New England Biolabs (TABLEAU 1). L'analyse a été effectuée par électrophorèse sur gel d'agarose (gel d'agarose à 2 %, tampon tris borate EDTA). Les échantillons d'ADN ont été mélangés avec 0,25 % de xylène cyanol et 40 % de saccharose. L'électrophorèse a été effectuée à 150 V pendant 20 minutes. A la fin, le gel d'agarose a été analysé sous la lumière UV.

Gène; polymorphisme génétique; séquence de l'amorce ; Température; méthode de génotypage; Enzyme de restriction:

1. OPRM1 ; rs1799971 ; CGGTTCCTGGGTCAACTTGT, GATCGTGATGGCCGTGAT ; 60 °C ; GRH ; /.
2. TPH1 ; rs4537731 ; GTTTCATGCAGGTATTAGTG, TGGCATGAAGTAAGAGCAC ; 60 °C ; RFLP ; Sau3AI.
3. TPH1 ; rs1799913 ; GTTAAGCACTGCAGCGTGAC, AAGCGGACATGACCTAAGA ; 60 °C ; GRH ; /.
4. TPH1 ; rs7933505 ; AAACTGAGAGGAAATGCTTGC, CATTGCCGTTGAACTTTTGA ; 65 °C; RFLP ; NlaIII.
5. DRD2 ; rs1800497 ; CTTGCCTCTAGGAAGGACAT, ACCTTCCTGAGTGTCATCAACC ; 65 °C; RFLP ; TaqI.
6. GNB3 ; rs5443 ; CATCATCTGCGGCATCACG, ACGCTCAGACTTCATGGAGGT ; 60 °C ; GRH ; /.
7. SLC6A4 ; VNTR ; GGGCAATGTCTGGCGCTTCCCCTACATA, TTCTGGCCTCTCAAGAGGACCTACAGC ; 65,5 °C ; PCR ; /.

Analyse statistique Les données ont été analysées à l'aide du progiciel IBM SPSS Statistics (IMB Inc., Armonk, New York). P ≤ 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif.

La comparaison de la part d'adolescents traumatisés et abusés dans l'échantillon clinique et dans le groupe témoin original a été faite avec le test exact de Fisher. Toutes les variables continues ont d'abord été évaluées pour la normalité en utilisant le test de normalité de Kolmogorov-Smirnov. La corrélation entre l'âge au début de l'AMNS et le nombre total d'AMNS au cours de la vie a été déterminée à l'aide de la corrélation de Spearman. La relation entre le nombre total d'automutilations (NSSI) au cours de la vie et la valeur du questionnaire SICQ a également été évaluée à l'aide de l'analyse de corrélation de Spearman. La relation entre la valeur du questionnaire SICQ et le temps qui passe de la pensée de NSSI à NSSI ainsi que le génotype et le nombre total de NSSI dans la vie ont été évalués à l'aide du test H de Kruskal-Wallis. Le test U de Mann-Whitney avait été utilisé pour déterminer la relation entre le génotype et l'âge au début de l'AMNS. Différents modèles de régression logistique avec les paramètres du questionnaire ETISR-SF / BIS-11 / MSI - BPD / STAI STETE / STAI TRAIT et les génotypes candidats comme variables indépendantes et NSSI comme variable dépendante ont été réalisés. Des analyses non ajustées du génotype rs1799971 / rs1800497 lui-même et de la variable de soif ont été effectuées à l'aide du test U de Mann-Whitney. La contribution du génotype rs1799971 / rs1800497 au niveau de craving pour NSSI (SICQ) a été étudiée à l'aide de modèles linéaires généralisés et a été ajustée à STAI STATE et STAI TRAIT / ETISR - SF. Des modèles de régression logistique avec des génotypes candidats comme variables indépendantes et la perception de la douleur pendant l'AMNS comme variable dépendante ont été réalisés. La contribution du génotype rs1799971 / rs1800497 à la perception de la douleur a été étudiée à l'aide de modèles de régression logistique ajustés à STAI STATE / STAI TRAIT / MSI - BPD/ ETISR - SF. La relation entre la perception de la douleur pendant l'ANS et le besoin impérieux (SICQ) a été évaluée à l'aide du test U de Mann-Whitney.

Objectif de l'étude et hypothèses L'objectif de la recherche était de réaliser la première étude G x E sur l'étiologie de l'ANS, diagnostiquée avec les critères de recherche proposés du DSM-5, chez des adolescents slovènes. Les chercheurs ont voulu faire la première étude d'association du rs1799971 chez les adolescents atteints de NSSI et étudier la connexion du gène OPRM1 avec les propriétés addictives de NSSI et le besoin impérieux de NSSI. L'objectif était également de répliquer les résultats de Joyce et ses collèges (association de rs5443 et NSSI chez les patients dépressifs) dans un échantillon d'adolescents NSSI.

Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que la NSSI pourrait être associée à l'un des polymorphismes candidats ou à une combinaison de polymorphismes candidats. De plus, les chercheurs ont émis l'hypothèse que les polymorphismes génétiques associés à l'ANS sont les plus liés à l'ANS chez les personnes traumatisées et que l'ANS est associée à une plus grande impulsivité.