Enoxolone dans la dépression majeure - Relation biomarqueur-résultat

L'objectif de l'étude est 1. de confirmer les caractéristiques des patients, qui sont liées à une moindre réactivité au traitement antidépresseur et 2. d'explorer l'utilité de l'enoxolone, inhibiteur de la 11 bêta-hydroxystéroïde-déshydrogénase de type 2 (11betaHSD2), pour inverser ces marqueurs de réfractaire et , potentiellement, améliorer les résultats cliniques. Un large éventail de patients est recruté afin de fournir la possibilité de comparer ceux qui ont des marqueurs pertinents de réfractaire à ceux qui n'en ont pas.

Les marqueurs identifiés sont liés à l'activité de l'aldostérone, qui semble affecter des zones spécifiques du SNC, impliquées dans l'humeur et la régulation autonome. Un domaine particulièrement pertinent est le noyau pontique du tractus solitaire (NTS). Les principaux déclencheurs potentiels d'une libération accrue d'aldostérone dans des conditions stressantes sont liés à une pression artérielle basse, à des altérations électrolytiques et à un dysfonctionnement du récepteur minéralocorticoïde périphérique (MR).

L'énoxolone entraîne une activation du MR périphérique en réduisant l'activité du 11betaHSD2, permettant ainsi au cortisol d'accéder au MR et, par conséquent, de supprimer la libération de rénine, d'angiotensine et d'aldostérone. De plus, il peut augmenter légèrement la tension artérielle.

Un ensemble de marqueurs est étudié, qui suivent cette voie mécaniste, en détail :

1. Les effets de l'énoxolone sur les hormones salivaires et plasmatiques, pour établir l'engagement des cibles moléculaires, en particulier une réduction de la concentration d'aldostérone.

2. La relation entre les changements dans les concentrations d'hormones et les marqueurs de l'activation du SNC de la RM, c'est-à-dire l'engagement de la cible fonctionnelle. Ceux-ci sont:

   1. Variabilité de la fréquence cardiaque et fréquence cardiaque
   2. Tension artérielle nocturne
   3. Durée totale du sommeil et du sommeil à ondes lentes
   4. Sensibilité et préférence au goût salé
   5. Marqueurs inflammatoires
   6. Facultatif : volumes des ventricules latéraux, du corps calleux et des plexi choroïdes.
   7. Facultatif : intégrité de la substance blanche, mesurée par imagerie du tenseur de diffusion
3. La corrélation entre les niveaux de base de ces marqueurs d'engagement de cible moléculaire et fonctionnel et les résultats cliniques sont étudiés, tel que déterminé par le changement relatif de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-17) et d'autres échelles.
4. Une exploration sera effectuée si les marqueurs, qui définissent une activité accrue d'activation de la RM cérébrale au départ, caractérisent un groupe de sujets avec une différenciation préférentielle entre le traitement par énoxolone et placebo. Cela permet d'établir davantage le sous-groupe de sujets qui peuvent bénéficier le mieux de l'administration d'enoxolone.