Enoxolone nella depressione maggiore - Relazione biomarcatore-risultato

L'obiettivo dello studio è 1. confermare le caratteristiche del paziente, che sono correlate alla minore responsività al trattamento antidepressivo e 2. esplorare l'utilità dell'enoxolone, inibitore dell'11 beta idrossisteroide-deidrogenasi di tipo 2 (11betaHSD2), per invertire questi marcatori di refrattarietà e , potenzialmente, migliorare l'esito clinico. Viene reclutato un ampio spettro di pazienti per offrire l'opportunità di confrontare quelli con marcatori rilevanti di refrattarietà rispetto a quelli senza.

I marcatori identificati sono correlati all'attività dell'aldosterone, che sembra influenzare specifiche aree del SNC, che sono coinvolte nella regolazione dell'umore e del sistema autonomo. Un'area di particolare rilevanza è il nucleo pontino del tratto solitario (NTS). I potenziali fattori scatenanti primari per un aumento del rilascio di aldosterone in condizioni di stress sono correlati a bassa pressione sanguigna, alterazioni elettrolitiche e una disfunzione del recettore periferico dei mineralcorticoidi (MR).

L'enoxolone porta ad un'attivazione del MR periferico riducendo l'attività dell'11betaHSD2, consentendo quindi l'accesso del cortisolo al MR e, di conseguenza, sopprimendo il rilascio di renina, angiotensina e aldosterone. Inoltre, può aumentare leggermente la pressione sanguigna.

Viene studiato in dettaglio un insieme di marcatori che seguono questo percorso meccanicistico:

1. Gli effetti dell'enoxolone sugli ormoni salivari e plasmatici, per stabilire il coinvolgimento del bersaglio molecolare, in particolare una riduzione della concentrazione di aldosterone.

2. La relazione tra i cambiamenti nelle concentrazioni ormonali e i marcatori dell'attivazione del sistema nervoso centrale della MR, ovvero l'impegno funzionale del bersaglio. Questi sono:

   1. Variabilità della frequenza cardiaca e frequenza cardiaca
   2. Pressione sanguigna notturna
   3. Durata totale del sonno e del sonno ad onde lente
   4. Sensibilità e preferenza al gusto del sale
   5. Marcatori infiammatori
   6. Opzionale: volumi dei ventricoli laterali, del corpo calloso e dei plessi coroidei.
   7. Opzionale: integrità della materia bianca, misurata mediante imaging del tensore di diffusione
3. Viene studiata la correlazione tra i livelli basali di questi marcatori di coinvolgimento del bersaglio molecolare e funzionale e l'esito clinico, come determinato dal cambiamento relativo della Hamilton-Depression Rating Scale (HAMD-17) e di altre scale.
4. Verrà esplorato se i marcatori, che definiscono un'aumentata attività di attivazione del MR cerebrale al basale, caratterizzino un gruppo di soggetti con differenziazione preferenziale tra trattamento con enoxolone vs. placebo. Ciò consente di stabilire ulteriormente il sottogruppo di soggetti che possono beneficiare al meglio della somministrazione di enoxolone.