Enoxolona na depressão maior - relação biomarcador-resultado

O objetivo do estudo é 1. confirmar as características do paciente, que estão relacionadas à menor responsividade ao tratamento antidepressivo e 2. explorar a utilidade do inibidor da 11 beta hidroxiesteróide-desidrogenase tipo 2 (11betaHSD2) enoxolona para reverter esses marcadores de refratariedade e , potencialmente, melhorar o resultado clínico. Um amplo espectro de pacientes é recrutado para fornecer a oportunidade de comparar aqueles com marcadores relevantes de refratariedade versus aqueles sem.

Os marcadores identificados estão relacionados à atividade da aldosterona, que parece afetar áreas específicas do SNC, que estão envolvidas no humor e na regulação autonômica. Uma área de particular relevância é o núcleo pontino do trato solitário (NTS). Os gatilhos primários potenciais para uma liberação aumentada de aldosterona sob condições estressantes estão relacionados à pressão arterial baixa, alterações eletrolíticas e uma disfunção do receptor periférico de mineralocorticóide (RM).

A enoxolona leva a uma ativação do RM periférico ao reduzir a atividade do 11betaHSD2, permitindo assim o acesso do cortisol ao RM e, consequentemente, suprimindo a liberação de renina, angiotensina e aldosterona. Além disso, pode aumentar ligeiramente a pressão arterial.

Estuda-se um conjunto de marcadores, que seguem esta via mecanicista, em detalhe:

1. Os efeitos da enoxolona nos hormônios salivares e plasmáticos, para estabelecer o envolvimento do alvo molecular, em particular uma redução da concentração de aldosterona.

2. A relação entre alterações nas concentrações hormonais e marcadores de ativação do SNC de MR, ou seja, envolvimento do alvo funcional. Esses são:

   1. Variabilidade da frequência cardíaca e frequência cardíaca
   2. Pressão arterial noturna
   3. Duração total do sono e do sono de ondas lentas
   4. Sensibilidade e preferência ao sabor do sal
   5. marcadores inflamatórios
   6. Opcional: volumes dos ventrículos laterais, corpo caloso e plexo coróide.
   7. Opcional: integridade da substância branca, medida por imagem de tensor de difusão
3. A correlação entre os níveis basais desses marcadores de envolvimento molecular e funcional do alvo e o resultado clínico são estudados, conforme determinado pela mudança relativa da Escala de Classificação de Depressão de Hamilton (HAMD-17) e outras escalas.
4. A exploração será realizada se os marcadores, que definem uma atividade aumentada de ativação de RM cerebral na linha de base, caracterizam um grupo de indivíduos com diferenciação preferencial entre tratamento com enoxolona versus placebo. Isso permite estabelecer ainda mais o subgrupo de indivíduos que podem se beneficiar melhor da administração de enoxolona.