Enoxolon bij ernstige depressie - relatie tussen biomarker en uitkomst

Het doel van de studie is 1. om patiëntkarakteristieken te bevestigen, die gerelateerd zijn aan minder responsiviteit op behandeling met antidepressiva en 2. om het nut te onderzoeken van de 11 beta hydroxysteroid-dehydrogenase type 2 (11betaHSD2) remmer enoxolon om deze markers van refractaire en , mogelijk de klinische uitkomst verbeteren. Er wordt een breed spectrum van patiënten gerekruteerd om de mogelijkheid te bieden patiënten met relevante markers van refractairheid te vergelijken met degenen zonder.

De geïdentificeerde markers zijn gerelateerd aan de activiteit van aldosteron, dat specifieke CZS-gebieden lijkt te beïnvloeden, die betrokken zijn bij stemming en autonome regulatie. Een bijzonder relevant gebied is de pontine nucleus of the solitary tract (NTS). Potentiële primaire triggers voor een verhoogde afgifte van aldosteron onder stressvolle omstandigheden houden verband met lage bloeddruk, elektrolytenveranderingen en een disfunctie van de perifere mineralocorticoïdreceptor (MR).

Enoxolon leidt tot een activering van de perifere MR door de activiteit van de 11betaHSD2 te verminderen, waardoor cortisol toegang krijgt tot de MR en als gevolg daarvan de afgifte van renine, angiotensine en aldosteron onderdrukt. Bovendien kan het de bloeddruk iets verhogen.

Een set markers wordt bestudeerd, die dit mechanistische pad volgen, in detail:

1. De effecten van enoxolon op speeksel- en plasmahormonen, om moleculaire doelbetrokkenheid tot stand te brengen, met name een vermindering van de aldosteronconcentratie.

2. De relatie tussen veranderingen in hormoonconcentraties en markers van CZS-activering van MR, d.w.z. functionele doelbetrokkenheid. Dit zijn:

   1. Hartslagvariabiliteit en hartslag
   2. Nachtelijke bloeddruk
   3. Totale slaap- en slow wave slaapduur
   4. Zoutsmaakgevoeligheid en -voorkeur
   5. Ontstekingsmarkers
   6. Optioneel: volumes van laterale ventrikels, corpus callosum en choroïde plexi.
   7. Optioneel: integriteit van witte stof, zoals gemeten door diffusie tensor beeldvorming
3. De correlatie tussen de basislijnniveaus van deze markers van moleculaire en functionele doelbetrokkenheid en klinische uitkomst wordt bestudeerd, zoals bepaald door de relatieve verandering van de Hamilton-Depression Rating Scale (HAMD-17) en andere schalen.
4. Er zal worden onderzocht of markers, die een verhoogde activiteit van MR-activatie in de hersenen bij baseline definiëren, een groep proefpersonen karakteriseren met preferentiële differentiatie tussen behandeling met enoxolon versus placebo. Dit maakt het mogelijk om de subgroep van proefpersonen verder vast te stellen die het meest baat kunnen hebben bij de toediening van enoxolon.