Enoxolone i alvorlig depresjon - Biomarkør-utfall forhold

Målet med studien er 1. å bekrefte pasientkarakteristikker, som er relatert til mindre respons på antidepressiv behandling og 2. å utforske nytten av 11 beta hydroksysteroid-dehydrogenase type 2 (11betaHSD2) hemmeren enoxolone for å reversere disse markørene for refraktæritet og , potensielt forbedre det kliniske resultatet. Et bredt spekter av pasienter rekrutteres for å gi mulighet til å sammenligne de med relevante markører for refraktær mot de uten.

De identifiserte markørene er relatert til aktiviteten til aldosteron, som ser ut til å påvirke spesifikke CNS-områder, som er involvert i humør og autonom regulering. Et område av spesiell relevans er den pontiniske kjernen i solitærkanalen (NTS). Potensielle primære triggere for økt aldosteronfrigjøring under stressende forhold er relatert til lavt blodtrykk, elektrolyttforandringer og en dysfunksjon av den perifere mineralokortikoidreseptoren (MR).

Enoxolone fører til en aktivering av den perifere MR ved å redusere aktiviteten til 11betaHSD2, og gir derfor kortisol tilgang til MR og, som en konsekvens, undertrykker frigjøringen av renin, angiotensin og aldosteron. I tillegg kan det øke blodtrykket litt.

Et sett med markører studeres, som følger denne mekanistiske veien, i detalj:

1. Effektene av enoxolone på spytt- og plasmahormoner, for å etablere molekylært målengasjement, spesielt en reduksjon av aldosteronkonsentrasjon.

2. Forholdet mellom endringer i hormonkonsentrasjoner og markører for CNS-aktivering av MR, dvs. funksjonelt målengasjement. Disse er:

   1. Hjertefrekvensvariasjon og puls
   2. Nattlig blodtrykk
   3. Total søvn- og slow wave-søvnvarighet
   4. Salt smak følsomhet og -preferanse
   5. Inflammatoriske markører
   6. Valgfritt: volumer av laterale ventrikler, corpus callosum og choroid plexi.
   7. Valgfritt: integritet av hvit substans, målt ved diffusjonstensoravbildning
3. Korrelasjonen mellom grunnlinjenivåene til disse markørene for molekylært og funksjonelt målengasjement og klinisk utfall blir studert, som bestemt av den relative endringen av Hamilton-Depression Rating Scale (HAMD-17) og andre skalaer.
4. Det vil bli undersøkt om markører, som definerer en økt aktivitet av hjerne-MR-aktivering ved baseline, karakteriserer en gruppe forsøkspersoner med foretrukket differensiering mellom enoksolon vs. placebobehandling. Dette gjør det mulig å etablere undergruppen av forsøkspersoner, som kan ha størst nytte av administrering av enoxolone.