NEROFE et doxorubicine dans les tumeurs solides ST2-positives mutées par KRAS

Critère d'intégration:

• Tumeur solide avancée/non résécable ou métastatique avec une mutation pathogène de KRAS via la réaction en chaîne par polymérase (PCR), le séquençage de nouvelle génération (NGS) ou un autre test standard (le test ADN basé sur le sang est autorisé)
• Présence d'expression tumorale de ST2 via un test d'immunochimie
• Progression ou intolérance à toutes les thérapies standard, le patient peut refuser les thérapies standard et conserver son éligibilité (les patients ne doivent pas avoir d'options curatives disponibles)
• Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0-2

• Critères d'inclusion en laboratoire :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm3
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les transfusions sont autorisées pour atteindre ce critère d'inclusion)
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L (les transfusions ne sont PAS autorisées pour atteindre ce critère d'inclusion)
  • Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 en utilisant la formule : clairance de la créatinine = [[140 - âge (année)]*poids (kg)]/[72*Cr sérique (mg/dL)] (multiplier par 0,85 pour les femmes).
  • AST et ALT ≤ 3 x la limite supérieure de la normale de la plage normale de l'établissement et bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale de la plage normale de l'établissement - si des métastases hépatiques sont présentes, AST et ALT ≤ 5 x la limite supérieure de la normale de la plage normale de l'établissement et bilirubine totale ≤ 3 x la limite supérieure de la normale de la plage normale de l'établissement, sauf en cas de nausées persistantes, de vomissements, de douleur dans le quadrant supérieur droit, de fièvre, d'éruption cutanée ou d'éosinophilie
  • Le temps de thromboplastine partielle (PTT) doit être ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale de la plage normale de l'établissement et INR (rapport normalisé international) < 1,5. Les sujets sous anticoagulation (comme la warfarine) seront autorisés à s'inscrire tant que l'INR se situe dans la plage thérapeutique acceptable déterminée par l'investigateur
• Les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets de la chirurgie. Les patients doivent avoir eu au moins deux semaines après une chirurgie mineure et quatre semaines après une chirurgie majeure avant de commencer le traitement. Les procédures mineures nécessitant une sédation "crépusculaire" telles que les endoscopies ou le placement de mediport peuvent ne nécessiter qu'une période d'attente de 24 heures, mais cela doit être discuté avec un enquêteur
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement et/ou les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer.
• Le patient est capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude
• Avoir une maladie mesurable par RECIST v. 1.1
• Avoir une maladie se prêtant à des biopsies tumorales en série
• Accès veineux approprié et stable pour permettre tous les prélèvements sanguins liés à l'étude (un cathéter central tel qu'un portacath (par ex. Medi-Port) ou PICC est fortement encouragé)

Critère d'exclusion:

• Âge < 18 ans
• Exposition antérieure à une chimiothérapie à base d'anthracyclines
• Recevoir une thérapie anticancéreuse active pendant le traitement de l'étude
• Métastases cérébrales, sauf s'ils ont déjà été traités par chirurgie et/ou radiothérapie au moins 4 semaines avant C1D1 et ont une IRM de base qui ne montre aucun signe de maladie intracrânienne active/en progression
• Traitement anti-tumoral dans les 3 semaines suivant C1D1 (défini comme, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie cytotoxique, l'immunothérapie, la thérapie biologique, la radiothérapie et les agents expérimentaux), la "période de sevrage"
• Maladie grave concomitante ou condition médicale non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'aromatase
• Maladie psychiatrique ou situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études
• Tumeur maligne ou malignité concomitante dans les 2 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus à résection curative, ou d'une malignité que l'investigateur juge définitivement traitée (par ex. cancer de la prostate à un stade précoce)
• Hépatite active B, C ou VIH (les patients infectés par l'hépatite C sont éligibles s'ils ont une charge virale indétectable après un traitement définitif, les patients infectés par le VIH sont éligibles s'ils ont une charge virale indétectable et un nombre de CD4 supérieur à 500 cellules/mm3)

• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré)
  • QTcF (en utilisant la correction de Fridericia) de > 480 msec

  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

    1. Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
    2. Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs
    3. Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant la correction de Fridericia)
  • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou