NEROFE en doxorubicine in KRAS-gemuteerde ST2-positieve vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Gevorderde/niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide tumor met een pathogene KRAS-mutatie via polymerasekettingreactie (PCR), next-generation sequencing (NGS) of andere standaardtest (DNA-testen op basis van bloed zijn toegestaan)
• Aanwezigheid van tumor ST2-expressie via immunochemische test
• Progressie of intolerantie voor alle standaardtherapieën, patiënt kan standaardtherapieën afwijzen en in aanmerking blijven komen (patiënten mogen geen beschikbare curatieve opties hebben)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2

• Criteria voor opname in het laboratorium:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusies mogen dit inclusiecriterium bereiken)
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (transfusies zijn NIET toegestaan ​​om dit inclusiecriterium te bereiken)
  • Creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 met behulp van de formule: creatinineklaring = [[140 - leeftijd(j)]*gewicht(kg)]/[72*serum Cr(mg/dL)] (vermenigvuldig met 0,85 voor vrouwen).
  • ASAT en ALAT ≤ 3 x de bovengrens van normaal van het normaalbereik van de instelling en totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal van het normaalbereik van de instelling - indien levermetastasen aanwezig zijn, ASAT en ALAT ≤ 5 x de bovengrens van normaal van het normaalbereik van de instelling en totaal bilirubine ≤ 3 x de bovengrens van normaal van het normaalbereik van de instelling, tenzij er sprake is van aanhoudende misselijkheid, braken, pijn in het rechter bovenkwadrant, koorts, huiduitslag of eosinofilie
  • Partiële tromboplastinetijd (PTT) moet ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal van het normale bereik van de instelling zijn en INR (International Normalized Ratio) < 1,5. Proefpersonen die anticoagulantia gebruiken (zoals warfarine) mogen worden ingeschreven zolang de INR binnen het aanvaardbare therapeutische bereik ligt zoals bepaald door de onderzoeker
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle gevolgen van de operatie. Patiënten moeten ten minste twee weken na een kleine operatie en vier weken na een grote operatie hebben gehad voordat ze met de therapie beginnen. Kleine ingrepen die 'schemering'-sedatie vereisen, zoals endoscopieën of mediport-plaatsing, vereisen mogelijk slechts een wachttijd van 24 uur, maar dit moet met een onderzoeker worden besproken
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en/of postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd
• Patiënt is in staat de parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven en kan de geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB), ondertekenen en dateren voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures
• Meetbare ziekte hebben door RECIST v. 1.1
• Ziekte hebben die vatbaar is voor seriële kerntumorbiopten
• Geschikte, stabiele veneuze toegang om alle studiegerelateerde bloedafnames mogelijk te maken (een centrale lijn zoals een portacath (bijv. Medi-Port) of PICC wordt sterk aangemoedigd)

Uitsluitingscriteria:

• Leeftijd < 18 jaar
• Eerdere blootstelling aan chemotherapie met anthracycline
• Het ontvangen van een actieve antikankertherapie tijdens de studiebehandeling
• Hersenmetastasen tenzij ze eerder zijn behandeld met chirurgie en/of bestraling ten minste 4 weken voorafgaand aan C1D1 en een baseline-MRI hebben die geen bewijs vertoont van actieve/progressieve intracraniale ziekte
• Antitumortherapie binnen 3 weken na C1D1 (gedefinieerd als, maar niet beperkt tot, cytotoxische chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, radiotherapie en onderzoeksmiddelen), de "uitwasperiode"
• Gelijktijdige ernstige ziekte of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Gelijktijdig gebruik van een aromataseremmer
• Psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken
• Gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker, of een maligniteit die volgens de onderzoeker definitief is behandeld (bijv. prostaatkanker in een vroeg stadium)
• Actieve hepatitis B, C of hiv (patiënten met een hepatitis C-infectie komen in aanmerking als ze een ondetecteerbare viral load hebben na definitieve behandeling, patiënten met hiv komen in aanmerking als ze een ondetecteerbare viral load hebben en een CD4-telling van meer dan 500 cellen/mm3)

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF)
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
  • QTcF (met behulp van Fridericia's correctie) van > 480 msec

  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

    1. Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
    2. Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
    3. Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia's correctie)
  • Systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of