NEROFE и доксорубицин в KRAS-мутированных ST2-положительных солидных опухолях

Критерии включения:

• Прогрессирующая/нерезектабельная или метастатическая солидная опухоль с патогенной мутацией KRAS с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), секвенирования нового поколения (NGS) или другого стандартного теста (разрешен анализ ДНК на основе крови)
• Наличие экспрессии опухолевого ST2 с помощью иммунохимического анализа
• Прогрессирование или непереносимость всех стандартных методов лечения, пациент может отказаться от стандартных методов лечения и сохранить право на участие (у пациентов не должно быть доступных вариантов лечения)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2

• Критерии включения лаборатории:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (для достижения этого критерия включения разрешены переливания)
  • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л (переливание НЕ разрешено для достижения этого критерия включения)
  • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 по формуле: клиренс креатинина = [[140 - возраст (год)] * вес (кг)] / [72 * сывороточный Cr (мг/дл)] (умножить на 0,85 для женщин).
  • АСТ и АЛТ ≤ 3 x верхний предел нормы нормального диапазона учреждения и общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы нормального диапазона учреждения - если присутствуют метастазы в печени, АСТ и АЛТ ≤ 5 x верхний предел нормы диапазона нормы учреждения и общего билирубина ≤ 3 x верхняя граница нормы нормального диапазона учреждения, если нет постоянной тошноты, рвоты, боли в правом подреберье, лихорадки, сыпи или эозинофилии
  • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) должно быть ≤ 1,5 × верхний предел нормы нормального диапазона учреждения, а МНО (международное нормализованное отношение) < 1,5. Субъектам, принимающим антикоагулянты (например, варфарин), будет разрешено зарегистрироваться, пока МНО находится в приемлемом терапевтическом диапазоне, определенном исследователем.
• Пациенты должны полностью оправиться от всех последствий хирургического вмешательства. Перед началом терапии у пациентов должно пройти не менее двух недель после незначительной операции и четырех недель после серьезной операции. Незначительные процедуры, требующие «сумеречной» седации, такие как эндоскопия или установка медипорта, могут потребовать только 24-часового периода ожидания, но это необходимо обсудить с исследователем.
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала лечения и/или у женщин в постменопаузе должна быть аменорея в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными.
• Пациент способен понимать и соблюдать параметры, изложенные в протоколе, и может подписать и поставить дату информированного согласия, одобренного Институциональным контрольным советом (IRB), до начала любых процедур скрининга или исследования.
• Иметь измеримое заболевание по RECIST v. 1.1
• Имеют заболевание, поддающееся серийной биопсии основной опухоли
• Подходящий, стабильный венозный доступ для взятия всех проб крови, связанных с исследованием (центральная линия, такая как портальный катетер (например, Medi-Port) или PICC настоятельно рекомендуется)

Критерий исключения:

• Возраст < 18 лет
• Предшествующее воздействие антрациклиновой химиотерапии
• Получение любой активной противораковой терапии во время исследуемого лечения
• Метастазы в головной мозг, если они ранее не лечились хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией по крайней мере за 4 недели до C1D1 и имеют исходную МРТ, которая не показывает признаков активного/прогрессирующего внутричерепного заболевания
• Противоопухолевая терапия в течение 3 недель после C1D1 (определяемая как, помимо прочего, цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия и исследуемые агенты), «период вымывания»
• Сопутствующее тяжелое заболевание или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Одновременное применение с ингибитором ароматазы
• Психическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования
• Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 2 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки, или злокачественного новообразования, которое, по мнению исследователя, было окончательно вылечено (например, рак предстательной железы на ранней стадии)
• Активный гепатит B, C или ВИЧ (пациенты с инфекцией гепатита C имеют право, если у них неопределяемая вирусная нагрузка после радикального лечения, пациенты с ВИЧ имеют право, если у них неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 выше 500 клеток/мм3)

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушения сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (LVEF)
  • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, AV-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени)
  • QTcF (с поправкой Фридериции) > 480 мс

  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

    1. Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или наличие в анамнезе клинически значимой/симптоматической брадикардии.
    2. Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата) или заменить безопасными альтернативными препаратами.
    3. Невозможность определения интервала QT при скрининге (QTcF, с поправкой Фридериции)
  • Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или