NEROFE og Doxorubicin i KRAS-muterte ST2-positive solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Avansert/ikke-opererbar eller metastatisk solid svulst med en patogen KRAS-mutasjon via polymerasekjedereaksjon (PCR), neste generasjons sekvensering (NGS) eller annen standardtest (blodbasert DNA-testing er tillatt)
• Tilstedeværelse av tumor ST2-ekspresjon via immunkjemianalyse
• Progresjon eller intoleranse for alle standardbehandlinger, pasienten kan avslå standardbehandlinger og beholde kvalifikasjonen (pasienter må ikke ha tilgjengelige kurative alternativer)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2

• Laboratorieinkluderingskriterier:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfusjoner er tillatt for å oppnå dette inklusjonskriteriet)
  • Blodplater ≥ 100 x 109/L (transfusjoner er IKKE tillatt for å oppnå dette inklusjonskriteriet)
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved hjelp av formelen: kreatininclearance = [[140 - alder(år)]*vekt(kg)]/[72*serum Cr(mg/dL)] (multipliser med 0,85 for kvinner).
  • ASAT og ALAT ≤ 3 x øvre normalgrense for institusjonens normalområde og total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for institusjonens normalområde - hvis levermetastaser er tilstede, ASAT og ALAT ≤ 5 x øvre normalgrense av institusjonens normalområde og total bilirubin ≤ 3 x øvre normalgrense av institusjonens normalområde med mindre det er vedvarende kvalme, oppkast, smerter i øvre høyre kvadrant, feber, utslett eller eosinofili
  • Partiell tromboplastintid (PTT) må være ≤ 1,5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde og INR (International Normalized Ratio) < 1,5. Pasienter på antikoagulasjon (som warfarin) vil få lov til å melde seg inn så lenge INR er innenfor det akseptable terapeutiske området som bestemt av etterforskeren
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter alle effekter av operasjonen. Pasienter må ha hatt minst to uker etter mindre operasjon og fire uker etter større operasjon før behandlingsstart. Mindre prosedyrer som krever "skumring" sedasjon som endoskopier eller mediportplassering kan bare kreve en 24-timers venteperiode, men dette må diskuteres med en etterforsker
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før oppstart av behandling og/eller postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile.
• Pasienten er i stand til å forstå og overholde parametere som er skissert i protokollen og i stand til å signere og datere det informerte samtykket, godkjent av Institutional Review Board (IRB), før oppstart av screening eller studiespesifikke prosedyrer
• Har målbar sykdom ved RECIST v. 1.1
• Har sykdom mottagelig for serielle kjernetumorbiopsier
• Egnet, stabil venøs tilgang for å tillate all studierelatert blodprøvetaking (en sentral linje som en portacath (f.eks. Medi-Port) eller PICC er sterkt oppmuntret)

Ekskluderingskriterier:

• Alder < 18 år
• Tidligere eksponering for antracyklin kjemoterapi
• Får aktiv anti-kreftbehandling mens du er på studiebehandling
• Hjernemetastaser med mindre de tidligere har blitt behandlet med kirurgi og/eller stråling minst 4 uker før C1D1 og har en baseline MR som ikke viser tegn på aktiv/progredierende intrakraniell sykdom
• Antitumorterapi innen 3 uker etter C1D1 (definert som, men ikke begrenset til, cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, strålebehandling og undersøkelsesmidler), "utvaskingsperioden"
• Samtidig alvorlig sykdom eller ukontrollert medisinsk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Samtidig bruk av en aromatasehemmer
• Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Samtidig malignitet eller malignitet innen 2 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av adekvat behandlet, basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft, eller en malignitet som etterforskeren vurderer har blitt definitivt behandlet (f.eks. tidlig stadium prostatakreft)
• Aktiv hepatitt B, C eller HIV (pasienter med hepatitt C-infeksjon er kvalifisert hvis de har en uoppdagelig virusmengde etter endelig behandling, pasienter med HIV er kvalifisert hvis de har en uoppdagelig virusmengde og et CD4-tall over 500 celler/mm3)

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller hjerterepolarisasjonsavvik, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk)
  • QTcF (ved hjelp av Fridericias korreksjon) på > 480 msek

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

    1. Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    2. Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres (innen 5 halveringstider eller 7 dager før start av studiemedikament) eller erstattes av sikker alternativ medisinering
    3. Manglende evne til å bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjelp av Fridericias korreksjon)
  • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller