NEROFE y doxorrubicina en tumores sólidos ST2 positivos con mutación KRAS

Criterios de inclusión:

• Tumor sólido avanzado/no resecable o metastásico con una mutación patógena de KRAS a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), secuenciación de próxima generación (NGS) u otra prueba estándar (se permite la prueba de ADN en sangre)
• Presencia de expresión de ST2 tumoral mediante ensayo de inmunoquímica
• Progresión o intolerancia a todas las terapias estándar, el paciente puede rechazar las terapias estándar y conservar la elegibilidad (los pacientes no deben tener opciones curativas disponibles)
• Estado de desempeño de 0-2 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)

• Criterios de inclusión de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (se permiten transfusiones para lograr este criterio de inclusión)
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L (NO se permiten transfusiones para lograr este criterio de inclusión)
  • Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula: aclaramiento de creatinina = [[140 - edad (años)]*peso (kg)]/[72*Cr sérico (mg/dL)] (multiplicar por 0,85 para mujeres).
  • AST y ALT ≤ 3 x el límite superior normal del rango normal de la institución y bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal del rango normal de la institución; si hay metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5 x el límite superior normal del rango normal de la institución y bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal del rango normal de la institución a menos que haya náuseas persistentes, vómitos, dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea o eosinofilia
  • El tiempo de tromboplastina parcial (PTT) debe ser ≤ 1,5 × el límite superior normal del rango normal de la institución y el INR (índice internacional normalizado) < 1,5. Los sujetos que reciben anticoagulación (como warfarina) podrán inscribirse siempre que el INR esté en el rango terapéutico aceptable según lo determine el investigador.
• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de todos los efectos de la cirugía. Los pacientes deben haber tenido al menos dos semanas después de una cirugía menor y cuatro semanas después de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia. Los procedimientos menores que requieren sedación "crepuscular", como las endoscopias o la colocación de mediport, pueden requerir solo un período de espera de 24 horas, pero esto debe discutirse con un investigador.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento y/o las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para que se las considere no fértiles.
• El paciente es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y puede firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.
• Tener una enfermedad medible por RECIST v. 1.1
• Tiene una enfermedad susceptible de biopsias seriadas de tumores centrales
• Acceso venoso estable y adecuado para permitir todas las muestras de sangre relacionadas con el estudio (una línea central como un portacath (p. Medi-Port) o PICC es muy recomendable)

Criterio de exclusión:

• Edad < 18 años
• Exposición previa a la quimioterapia con antraciclinas
• Recibir cualquier terapia activa contra el cáncer durante el tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales, a menos que hayan sido tratadas previamente con cirugía y/o radiación al menos 4 semanas antes de C1D1 y tengan una resonancia magnética inicial que no muestre evidencia de enfermedad intracraneal activa/progresiva
• Terapia antitumoral dentro de las 3 semanas de C1D1 (definida como, entre otros, quimioterapia citotóxica, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia y agentes en investigación), el "período de lavado"
• Enfermedad grave concurrente o condición médica no controlada que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Uso concurrente de un inhibidor de la aromatasa
• Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa, o una neoplasia maligna que el investigador considere que ha sido tratada definitivamente (p. cáncer de próstata en etapa temprana)
• Hepatitis B, C o VIH activas (los pacientes con infección por hepatitis C son elegibles si tienen una carga viral indetectable después del tratamiento definitivo, los pacientes con VIH son elegibles si tienen una carga viral indetectable y un recuento de CD4 superior a 500 células/mm3)

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidades de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  • QTcF (usando la corrección de Fridericia) de > 480 ms

  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

    1. Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
    2. Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros
    3. Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando la corrección de Fridericia)
  • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o