NEROFE i doksorubicyna w guzach litych ST2-dodatnich z mutacją KRAS

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy guz lity z patogenną mutacją KRAS uzyskaną w wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub innego standardowego testu (dozwolone jest badanie DNA z krwi)
• Obecność ekspresji ST2 w guzie w teście immunochemicznym
• Progresja lub nietolerancja wszystkich standardowych terapii, pacjent może odrzucić standardowe terapie i zachować uprawnienia (pacjenci nie mogą mieć dostępnych opcji leczenia)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Laboratoryjne kryteria włączenia:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (transfuzje są dozwolone w celu osiągnięcia tego kryterium włączenia)
  • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l (transfuzje NIE pozwalają na osiągnięcie tego kryterium włączenia)
  • Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 stosując wzór: klirens kreatyniny = [[140 - wiek(rok)]*waga(kg)]/[72*surowica Cr(mg/dl)] (pomnożyć przez 0,85 dla kobiet).
  • AST i ALT ≤ 3 x górna granica normy w placówce i bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy w placówce - jeśli obecne są przerzuty do wątroby, AST i ALT ≤ 5 x górna granica normy normy instytucji i bilirubina całkowita ≤ 3 x górna granica normy instytucji, chyba że występują uporczywe nudności, wymioty, ból w prawym górnym kwadrancie, gorączka, wysypka lub eozynofilia
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) musi być ≤ 1,5 × górna granica normy dla danej instytucji, a INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) < 1,5. Osoby przyjmujące leki przeciwzakrzepowe (takie jak warfaryna) będą mogły zostać włączone, o ile INR mieści się w dopuszczalnym zakresie terapeutycznym określonym przez badacza
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich skutków operacji. Pacjenci muszą mieć co najmniej dwa tygodnie po drobnej operacji i cztery tygodnie po dużej operacji przed rozpoczęciem leczenia. Drobne procedury wymagające sedacji o zmierzchu, takie jak endoskopia lub umieszczenie mediportu, mogą wymagać jedynie 24-godzinnego okresu oczekiwania, ale należy to omówić z badaczem
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia i (lub) kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby zostały uznane za niemogące zajść w ciążę
• Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać parametrów określonych w protokole oraz jest w stanie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badań
• Mieć mierzalną chorobę według RECIST v. 1.1
• Mieć chorobę podatną na seryjne biopsje rdzeniowe guza
• Odpowiedni, stabilny dostęp żylny umożliwiający pobieranie krwi w każdym badaniu (wkłucie centralne, takie jak portacath (np. Medi-Port) lub PICC jest wysoce zalecane)

Kryteria wyłączenia:

• Wiek < 18 lat
• Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię antracyklinową
• Otrzymywanie jakiejkolwiek aktywnej terapii przeciwnowotworowej podczas leczenia w ramach badania
• Przerzuty do mózgu, chyba że były wcześniej leczone chirurgicznie i/lub radioterapią co najmniej 4 tygodnie przed C1D1 i mają wyjściowy MRI, który nie wykazuje oznak aktywnej/postępującej choroby wewnątrzczaszkowej
• Terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni od C1D1 (definiowana jako między innymi chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia, terapia biologiczna, radioterapia i badane środki), „okres wypłukiwania”
• Równoczesna ciężka choroba lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Jednoczesne stosowanie inhibitora aromatazy
• Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Jednoczesny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy lub nowotworu złośliwego, który według badacza został ostatecznie wyleczony (np. rak prostaty we wczesnym stadium)
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, C lub HIV (pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C kwalifikują się, jeśli po ostatecznym leczeniu mają niewykrywalne miano wirusa, pacjenci z HIV kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 powyżej 500 komórek/mm3)

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia)
  • QTcF (z zastosowaniem poprawki Fridericia) > 480 ms

  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

    1. Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
    2. Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym
    3. Niemożność określenia odstępu QT w badaniach przesiewowych (QTcF, z zastosowaniem poprawki Fridericii)
  • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub