NEROFE e doxorubicina nei tumori solidi ST2 positivi con mutazione KRAS

Criterio di inclusione:

• Tumore solido avanzato/non resecabile o metastatico con una mutazione patogena KRAS tramite reazione a catena della polimerasi (PCR), sequenziamento di nuova generazione (NGS) o altro test standard (è consentito il test del DNA basato sul sangue)
• Presenza dell'espressione del tumore ST2 tramite test immunochimico
• Progressione o intolleranza a tutte le terapie standard, il paziente può rifiutare le terapie standard e mantenere l'idoneità (i pazienti non devono avere opzioni curative disponibili)
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2

• Criteri di inclusione del laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (le trasfusioni sono consentite per raggiungere questo criterio di inclusione)
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L (NON sono consentite trasfusioni per raggiungere questo criterio di inclusione)
  • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizzando la formula: clearance della creatinina = [[140 - età(anni)]*peso(kg)]/[72*Cr sierica(mg/dL)] (moltiplicare per 0,85 per le donne).
  • AST e ALT ≤ 3 volte il limite superiore della norma dell'intervallo normale dell'istituto e bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma dell'intervallo normale dell'istituto - se sono presenti metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 volte il limite superiore della norma dell'intervallo normale dell'istituto e bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma dell'intervallo normale dell'istituto a meno che non vi siano nausea persistente, vomito, dolore al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia
  • Il tempo parziale di tromboplastina (PTT) deve essere ≤ 1,5 × limite superiore del normale dell'intervallo normale dell'istituto e INR (International Normalized Ratio) < 1,5. I soggetti in terapia anticoagulante (come il warfarin) potranno arruolarsi purché l'INR rientri nell'intervallo terapeutico accettabile determinato dallo sperimentatore
• I pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti dell'intervento chirurgico. I pazienti devono aver trascorso almeno due settimane dopo un intervento chirurgico minore e quattro settimane dopo un intervento chirurgico maggiore prima di iniziare la terapia. Le procedure minori che richiedono una sedazione "crepuscolare" come endoscopie o posizionamento di mediport possono richiedere solo un periodo di attesa di 24 ore, ma questo deve essere discusso con un investigatore
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento e/o le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili
• Il paziente è in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato dall'Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio
• Avere una malattia misurabile secondo RECIST v. 1.1
• Avere una malattia suscettibile di biopsie tumorali seriali
• Un accesso venoso stabile e idoneo per consentire tutti i prelievi di sangue correlati allo studio (una linea centrale come un portacath (ad es. Medi-Port) o PICC è altamente consigliato)

Criteri di esclusione:

• Età < 18 anni
• Precedente esposizione a chemioterapia con antracicline
• Ricezione di qualsiasi terapia anticancro attiva durante il trattamento in studio
• Metastasi cerebrali a meno che non siano state precedentemente trattate con intervento chirurgico e/o radioterapia almeno 4 settimane prima di C1D1 e abbiano una risonanza magnetica basale che non mostri evidenza di malattia intracranica attiva/in progressione
• Terapia antitumorale entro 3 settimane da C1D1 (definita come, ma non limitata a, chemioterapia citotossica, immunoterapia, terapia biologica, radioterapia e agenti sperimentali), il "periodo di wash-out"
• Malattia grave concomitante o condizione medica incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, causerebbe rischi inaccettabili per la sicurezza
• Donne in gravidanza o allattamento
• Uso concomitante di un inibitore dell'aromatasi
• Malattia psichiatrica o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Tumore maligno o tumore maligno concomitante entro 2 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo, o un tumore maligno che lo sperimentatore ritiene sia stato trattato in modo definitivo (ad es. cancro alla prostata in fase iniziale)
• Epatite attiva B, C o HIV (i pazienti con infezione da epatite C sono idonei se hanno una carica virale non rilevabile dopo il trattamento definitivo, i pazienti con HIV sono idonei se hanno una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 superiore a 500 cellule/mm3)

• Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
  • QTcF (utilizzando la correzione di Fridericia) > 480 msec

  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

    1. Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
    2. Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
    3. Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia)
  • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o