NEROFE und Doxorubicin bei KRAS-mutierten ST2-positiven soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittener/nicht resezierbarer oder metastasierter solider Tumor mit einer pathogenen KRAS-Mutation mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Next-Generation-Sequencing (NGS) oder anderen Standardtests (blutbasierte DNA-Tests sind zulässig)
• Vorhandensein einer Tumor-ST2-Expression durch Immunchemie-Assay
• Fortschreiten oder Intoleranz gegenüber allen Standardtherapien, der Patient kann Standardtherapien ablehnen und die Eignung behalten (Patienten dürfen keine kurativen Optionen haben)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

• Laboreinschlusskriterien:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL (Transfusionen sind erlaubt, um dieses Einschlusskriterium zu erreichen)
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/L (Transfusionen sind NICHT erlaubt, um dieses Einschlusskriterium zu erreichen)
  • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Formel: Kreatinin-Clearance = [[140 - Alter (Jahr)]*Gewicht(kg)]/[72*Serum-Cr(mg/dl)] (für Frauen mit 0,85 multiplizieren).
  • AST und ALT ≤ 3 x die obere Normgrenze des Normbereichs der Einrichtung und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die obere Normgrenze des Normbereichs der Einrichtung – wenn Lebermetastasen vorhanden sind, AST und ALT ≤ 5 x die obere Normgrenze des Normalbereichs der Einrichtung und Gesamtbilirubin ≤ 3 x der oberen Normgrenze des Normalbereichs der Einrichtung, es sei denn, es bestehen anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag oder Eosinophilie
  • Die partielle Thromboplastinzeit (PTT) muss ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs der Institution und INR (International Normalized Ratio) < 1,5 sein. Probanden unter Antikoagulation (z. B. Warfarin) dürfen sich anmelden, solange die INR im vom Prüfarzt festgelegten akzeptablen therapeutischen Bereich liegt
• Die Patienten müssen sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben. Patienten müssen mindestens zwei Wochen nach einer kleinen Operation und vier Wochen nach einer größeren Operation Zeit gehabt haben, bevor sie mit der Therapie beginnen können. Kleinere Eingriffe, die eine „Dämmerungs“-Sedierung erfordern, wie Endoskopien oder die Platzierung eines Mediports, erfordern möglicherweise nur eine Wartezeit von 24 Stunden, dies muss jedoch mit einem Prüfarzt besprochen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und/oder postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden
• Der Patient ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und kann die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden
• Eine messbare Krankheit nach RECIST v. 1.1 haben
• Haben Sie eine Krankheit, die für serielle Kerntumorbiopsien geeignet ist
• Geeigneter, stabiler venöser Zugang für alle studienbezogenen Blutentnahmen (ein zentraler Zugang wie ein Portacath (z. Medi-Port) oder PICC wird dringend empfohlen)

Ausschlusskriterien:

• Alter < 18 Jahre
• Vorherige Exposition gegenüber einer Anthrazyklin-Chemotherapie
• Erhalt einer aktiven Krebstherapie während der Studienbehandlung
• Hirnmetastasen, es sei denn, sie wurden mindestens 4 Wochen vor C1D1 operiert und/oder bestrahlt und haben ein Ausgangs-MRT, das keine Anzeichen einer aktiven/fortschreitenden intrakraniellen Erkrankung zeigt
• Antitumortherapie innerhalb von 3 Wochen nach C1D1 (definiert als, aber nicht beschränkt auf, zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie und Prüfsubstanzen), die „Auswaschphase“
• Gleichzeitige schwere Krankheit oder unkontrollierter medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen würde
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Gleichzeitige Anwendung eines Aromatasehemmers
• Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde
• Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs oder einer Malignität, die nach Ansicht des Prüfarztes endgültig behandelt wurde (z. Prostatakrebs im Frühstadium)
• Aktive Hepatitis B, C oder HIV (Patienten mit einer Hepatitis-C-Infektion kommen in Frage, wenn sie nach einer definitiven Behandlung eine nicht nachweisbare Viruslast haben, Patienten mit HIV sind in Frage zu stellen, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zellzahl über 500 Zellen/mm3 haben)

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)
  • QTcF (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) von > 480 ms

  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

    1. Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
    2. Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
    3. Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
  • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder