NEROFE e Doxorrubicina em Tumores Sólidos ST2 positivos com mutação KRAS

Critério de inclusão:

• Tumor sólido avançado/irressecável ou metastático com uma mutação patogênica de KRAS via reação em cadeia da polimerase (PCR), sequenciamento de próxima geração (NGS) ou outro teste padrão (testes de DNA com base no sangue são permitidos)
• Presença de expressão tumoral de ST2 via ensaio imunoquímico
• Progressão ou intolerância a todas as terapias padrão, o paciente pode recusar as terapias padrão e manter a elegibilidade (os pacientes não devem ter opções curativas disponíveis)
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Critérios de inclusão do laboratório:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusões são permitidas para atingir este critério de inclusão)
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L (transfusões NÃO são permitidas para atingir este critério de inclusão)
  • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula: depuração de creatinina = [[140 - idade(ano)]*peso(kg)]/[72*Cr sérico(mg/dL)] (multiplicar por 0,85 para mulheres).
  • AST e ALT ≤ 3 x o limite superior do normal do intervalo normal da instituição e bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal do intervalo normal da instituição - se houver metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 x o limite superior do normal do intervalo normal da instituição e bilirrubina total ≤ 3 x o limite superior do normal do intervalo normal da instituição, a menos que haja náusea persistente, vômito, dor no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea ou eosinofilia
  • O Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) deve ser ≤ 1,5 × limite superior do normal da faixa normal da instituição e INR (International Normalized Ratio) < 1,5. Indivíduos sob anticoagulação (como varfarina) poderão se inscrever desde que o INR esteja na faixa terapêutica aceitável, conforme determinado pelo investigador
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos da cirurgia. Os pacientes devem ter pelo menos duas semanas após uma pequena cirurgia e quatro semanas após uma grande cirurgia antes de iniciar a terapia. Procedimentos menores que requerem sedação "crepuscular", como endoscopias ou colocação de mediport, podem exigir apenas um período de espera de 24 horas, mas isso deve ser discutido com um investigador
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 14 dias anteriores ao início do tratamento e/ou as mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas durante pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar
• O paciente é capaz de compreender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e capaz de assinar e datar o consentimento informado, aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo
• Ter doença mensurável por RECIST v. 1.1
• Tem doença passível de biópsias tumorais em série
• Acesso venoso adequado e estável para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo (uma linha central, como um portacath (por exemplo, Medi-Port) ou PICC é altamente recomendado)

Critério de exclusão:

• Idade < 18 anos
• Exposição prévia à quimioterapia com antraciclina
• Receber qualquer terapia anti-câncer ativa durante o tratamento do estudo
• Metástases cerebrais, a menos que tenham sido previamente tratadas com cirurgia e/ou radiação pelo menos 4 semanas antes de C1D1 e tenham uma ressonância magnética de linha de base que não mostre evidência de doença intracraniana ativa/progressiva
• Terapia antitumoral dentro de 3 semanas de C1D1 (definido como, mas não limitado a, quimioterapia citotóxica, imunoterapia, terapia biológica, radioterapia e agentes em investigação), o "período de wash-out"
• Doença grave concomitante ou condição médica não controlada que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Uso concomitante de um inibidor de aromatase
• Doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
• Malignidade concomitante ou malignidade dentro de 2 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente ou uma malignidade que o investigador considere ter sido definitivamente tratada (por exemplo, câncer de próstata em estágio inicial)
• Hepatite B, C ou HIV ativa (pacientes com infecção por hepatite C são elegíveis se tiverem carga viral indetectável após o tratamento definitivo, pacientes com HIV são elegíveis se tiverem carga viral indetectável e contagem de CD4 acima de 500 células/mm3)

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE)
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
  • QTcF (usando a correção de Fridericia) de > 480 ms

  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

    1. Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
    2. Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro
    3. Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fridericia)
  • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou