NEROFE og Doxorubicin i KRAS-muterede ST2-positive solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Avanceret/ikke-opererbar eller metastatisk solid tumor med en patogen KRAS-mutation via polymerasekædereaktion (PCR), næste generations sekventering (NGS) eller anden standardtest (blodbaseret DNA-test er tilladt)
• Tilstedeværelse af tumor ST2 ekspression via immunkemi assay
• Progression eller intolerance over for alle standardterapier, patienten kan afvise standardterapier og bevare egnethed (patienter må ikke have tilgængelige helbredende muligheder)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2

• Laboratorieinklusionskriterier:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfusioner er tilladt for at opnå dette inklusionskriterium)
  • Blodplader ≥ 100 x 109/L (transfusioner er IKKE tilladt for at opnå dette inklusionskriterium)
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af formlen: kreatininclearance = [[140 - alder(år)]*vægt(kg)]/[72*serum Cr(mg/dL)] (gang med 0,85 for kvinder).
  • ASAT og ALAT ≤ 3 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde og total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde - hvis der er levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5 x den øvre normalgrænse af institutionens normalområde og total bilirubin ≤ 3 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde, medmindre der er vedvarende kvalme, opkastning, smerter i højre øvre kvadrant, feber, udslæt eller eosinofili
  • Partial Thromboplastin Time (PTT) skal være ≤ 1,5 × øvre normalgrænse for institutionens normalområde og INR (International Normalized Ratio) < 1,5. Forsøgspersoner på antikoagulering (såsom warfarin) vil få tilladelse til at tilmelde sig, så længe INR er inden for det acceptable terapeutiske område som bestemt af investigator
• Patienterne skal være fuldt restituerede efter alle virkninger af operationen. Patienterne skal have gennemgået mindst to uger efter mindre operation og fire uger efter større operation, før behandlingen påbegyndes. Mindre procedurer, der kræver "tusmørke"-sedation, såsom endoskopier eller mediport-placering, kræver muligvis kun en 24-timers venteperiode, men dette skal diskuteres med en efterforsker
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling, og/eller postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.
• Patienten er i stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af Institutional Review Board (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer
• Har målbar sygdom ved RECIST v. 1.1
• Har sygdom modtagelig for serielle kernetumorbiopsier
• Egnet, stabil venøs adgang til at muliggøre al undersøgelsesrelateret blodprøvetagning (en central linje såsom en portacath (f.eks. Medi-Port) eller PICC anbefales stærkt)

Ekskluderingskriterier:

• Alder < 18 år
• Forudgående eksponering for antracyklin kemoterapi
• Modtagelse af enhver aktiv anti-cancer terapi under undersøgelsesbehandling
• Hjernemetastaser, medmindre de tidligere er blevet behandlet med kirurgi og/eller stråling mindst 4 uger før C1D1 og har en baseline MR, der ikke viser tegn på aktiv/progression intrakraniel sygdom
• Antitumorbehandling inden for 3 uger efter C1D1 (defineret som, men ikke begrænset til, cytotoksisk kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, strålebehandling og undersøgelsesmidler), "udvaskningsperioden"
• Samtidig alvorlig sygdom eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter efterforskerens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Samtidig brug af en aromatasehæmmer
• Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Samtidig malignitet eller malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft eller en malignitet, som investigator vurderer er blevet endeligt behandlet (f.eks. tidligt stadium prostatacancer)
• Aktiv hepatitis B, C eller HIV (patienter med hepatitis C-infektion er berettigede, hvis de har en upåviselig viral belastning efter endelig behandling, patienter med HIV er kvalificerede, hvis de har en upåviselig viral belastning og et CD4-tal over 500 celler/mm3)

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormiteter, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
  • QTcF (ved hjælp af Fridericias korrektion) på > 480 msek

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    1. Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    2. Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin
    3. Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericias korrektion)
  • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller