Zimberelimab et Quemliclustat en association avec une chimiothérapie pour le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique limite résécable et localement avancé

Critère d'intégration:

• Homme ou femme >= 18 ans et désireux et capable de fournir un consentement éclairé

• Adénocarcinome pancréatique confirmé cytologiquement ou histologiquement non traité précédemment avec l'un des éléments suivants :

  • Maladie borderline résécable. Il existe plusieurs définitions de PDAC à la limite de la résécabilité, notamment la définition de MD Anderson et les critères élaborés lors de la conférence de consensus parrainée par l'American Hepato-Pancreato-Biliary Association, la Society of Surgical Oncology et la Society for Surgery of the Alimentary Tract. Les cas de PDAC borderline résécables seront identifiés selon la définition développée dans l'essai pilote intergroupe actuellement en cours pour le cancer du pancréas borderline résécable (NCT01821612). Selon cet essai, la PDAC résécable à la limite est définie comme la présence d'un ou plusieurs des éléments suivants au scanner ;

    • Une interface entre la tumeur primitive et la veine mésentérique supérieure ou veine porte (SMV-PV) mesurant >= 180 degrés de la circonférence de la paroi vasculaire
    • Occlusion de segment court du SMV-PV avec une veine normale au-dessus et au-dessous du niveau d'obstruction qui se prête à la résection et à la reconstruction veineuse
    • Interface de segment court (de n'importe quel degré) entre la tumeur et l'artère hépatique avec une artère normale proximale et distale à l'interface qui se prête à la résection et à la reconstruction
    • Une interface entre la tumeur et SMA mesurant < 180 degrés de la circonférence de la paroi vasculaire

  • Maladie localement avancée. Plusieurs lignes directrices définissant la PDAC localement avancée ont été élaborées, y compris la définition de MD Anderson, la définition du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), ainsi que les critères élaborés lors de la conférence de consensus parrainée par l'American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncologie et Société de Chirurgie de l'Appareil Alimentaire. Les cas PDAC localement avancés seront identifiés selon la définition élaborée par l'Alliance for Clinical Trials in Oncology. Selon cette définition, PDAC localement avancé est défini comme la présence d'un ou plusieurs des éléments suivants sur CT ;

    • Occlusion du SMV-PV qui ne se prête pas à la résection et à la reconstruction veineuse
    • Interface entre la tumeur et l'artère hépatique qui ne se prête pas à la résection et à la reconstruction
    • Interface entre la tumeur et SMA mesurant > 180 degrés de la circonférence de la paroi vasculaire
    • Interface entre la tumeur et l'axe coeliaque mesurant > 180 degrés de la circonférence de la paroi vasculaire
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Créatinine sérique (sCr) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (Ccr) >= 40 ml/min (telle que calculée par la formule modifiée de Cockcroft-Gault)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (AST/[SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN
• Femmes sans potentiel de procréation en raison d'une intervention chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 1 an (c'est-à-dire 12 mois après la dernière période menstruelle) ou dont la ménopause est confirmée par un test d'hormone folliculo-stimulante
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace (dispositif intra-utérin ou système intra-utérin ; préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale ou voûte] avec mousse ou gel ou film ou crème ou suppositoire spermicide ; ou partenaire masculin vasectomisé s'il est le seul partenaire de ce participant) pendant la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de zimberelimab ou de quemliclustat
• Les participants masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale ou voûte] avec mousse ou gel spermicide ou film ou crème ou suppositoire ou vasectomie) tout au long de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du zimberelimab ou du quemliclustat
• Les doses immunosuppressives de médicaments systémiques, tels que les corticostéroïdes ou les corticostéroïdes topiques absorbés (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) doivent être interrompues au moins 2 semaines (14 jours) avant l'administration du traitement de l'étude. Des doses physiologiques de corticoïdes (=< 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent) ou de courtes impulsions de corticoïdes (=< 3 jours) peuvent être autorisées
• Une intervention chirurgicale antérieure nécessitant une anesthésie générale ou une autre intervention chirurgicale majeure telle que définie par l'investigateur doit être effectuée au moins 4 semaines avant l'administration du traitement à l'étude. La chirurgie nécessitant une anesthésie régionale/péridurale doit être terminée au moins 72 heures avant l'administration du traitement de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de l'intervention chirurgicale avant l'administration de la première dose

Critère d'exclusion:

• Adénocarcinome pancréatique récurrent ou métastatique
• Neuropathie périphérique > grade 2
• Statut connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui n'est pas bien contrôlé (CD4 <300) au moment de l'éligibilité à l'étude. Les patients dont le VIH/VHC est contrôlé et traité et dont la charge virale est indétectable sont autorisés

• Infection à l'hépatite B non traitée : le patient a une infection active connue du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test n'est pas obligatoire, sauf si la réglementation locale l'exige)

  • Les participants avec un VHC résolu ou traité (c'est-à-dire, anticorps anti-VHC positifs mais acide ribonucléique [ARN] du VHC indétectable) ne seront pas exclus de cette étude

• Conditions médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, rendront l'administration de produits expérimentaux (PI) dangereuse, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Maladie pulmonaire interstitielle, y compris antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse (la propagation lymphangitique du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) n'est pas disqualifiante)
  • Infections virales, bactériennes ou fongiques actives nécessitant un traitement parentéral dans les 14 jours suivant le début de la PI
  • Infection active ou antibiotiques dans les 48 heures précédant le dépistage de l'étude
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative
  • Une condition ou un événement indésirable (EI) non résolu d'un médicament expérimental antérieur qui peut obscurcir l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des EI
  • Antécédents de transplantation d'organe solide
• Deuxième malignité primaire actuellement active ou antécédents de malignité moins de 5 ans avant le moment de l'éligibilité à l'étude (les patients ayant des antécédents de cancers de la peau à l'exclusion du mélanome seront éligibles pour participer)
• Comorbidités médicales graves telles que maladie cardiaque de classe III/IV de la New York Heart Association, arythmies cardiaques non contrôlées, infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois
• Coagulopathie non contrôlée existante et connue. Les patients qui ont eu un événement thromboembolique veineux (p.
• Grossesse connue, femmes qui allaitent ou test de grossesse positif. Exigence pour les femmes en âge de procréer (WOCBP): test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et avant l'administration du cycle 1 jour 1, dans les 24 heures avant le début du traitement (sensibilité minimale 25 UI / L ou unités équivalentes de HCG) . WOCBP doit également avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif toutes les 4 semaines, dans les 24 heures précédant le début du traitement
• Toute condition (maladie concomitante, infection ou comorbidité) qui interfère avec la capacité de participer à l'étude, entraîne un risque excessif ou complique l'interprétation des données de sécurité, de l'avis de l'investigateur
• Antécédents de traumatisme ou de chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose d'IP
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai

• Tout antécédent actif ou documenté de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie cœliaque, le syndrome de Wegner, le syndrome de Hashimoto, le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, la sarcoïdose ou l'hépatite auto-immune, dans les 3 ans suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des suivants :

  • Diabète sucré de type I, hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, troubles cutanés tels que le vitiligo ou l'alopécie ne nécessitant pas de traitement systémique, ou affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
  • Endocrinopathies où le participant est stable sous hormonothérapie substitutive
  • Antécédents de syndrome de Hashimoto dans les 3 ans suivant le premier traitement à l'étude qui s'est résolu en hypothyroïdie seule
• Antécédents d'un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception du vitiligo ou de l'asthme/atopie infantile résolu. Les participants asthmatiques nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude