Zimberelimab en Quemliclustat in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van patiënten met borderline resectabel en lokaal gevorderd pancreasadenocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw >= 18 jaar en bereid en in staat geïnformeerde toestemming te geven

• Eerder onbehandeld cytologisch of histologisch bevestigd pancreasadenocarcinoom met een van de volgende:

  • Borderline resectabele ziekte. Er zijn meerdere definities van borderline resectabele PDAC, waaronder de MD Anderson-definitie en de criteria die zijn ontwikkeld tijdens de consensusconferentie die wordt gesponsord door de American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncology en Society for Surgery of the Alimentary Tract. Borderline reseceerbare PDAC-gevallen zullen worden geïdentificeerd volgens de definitie die is ontwikkeld in de momenteel lopende intergroepsproef voor borderline reseceerbare alvleesklierkanker (NCT01821612). Volgens deze studie wordt borderline resectabele PDAC gedefinieerd als de aanwezigheid van een of meer van de volgende op CT;

    • Een interface tussen de primaire tumor en de superieure mesenteriale ader of poortader (SMV-PV) die >= 180 graden van de omtrek van de vaatwand meet
    • Occlusie van het korte segment van de SMV-PV met normale ader boven en onder het niveau van de obstructie die vatbaar is voor resectie en veneuze reconstructie
    • Interface met kort segment (in welke mate dan ook) tussen tumor en leverslagader met normale slagader proximaal en distaal van de interface die vatbaar is voor resectie en reconstructie
    • Een interface tussen de tumor en SMA die < 180 graden van de omtrek van de vaatwand meet

  • Lokaal gevorderde ziekte. Er zijn meerdere richtlijnen ontwikkeld die lokaal geavanceerde PDAC definiëren, waaronder de MD Anderson-definitie, de National Comprehensive Cancer Network (NCCN)-definitie, evenals de criteria die zijn ontwikkeld tijdens de consensusconferentie die wordt gesponsord door de American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncologie en Vereniging voor Chirurgie van het spijsverteringskanaal. Lokaal geavanceerde PDAC-gevallen zullen worden geïdentificeerd volgens de definitie die is ontwikkeld door de Alliance for Clinical Trials in Oncology. Volgens deze definitie wordt lokaal geavanceerde PDAC gedefinieerd als de aanwezigheid van een of meer van de volgende op CT;

    • Occlusie van de SMV-PV die niet vatbaar is voor resectie en veneuze reconstructie
    • Interface tussen tumor en leverslagader die niet vatbaar is voor resectie en reconstructie
    • Interface tussen de tumor en SMA die > 180 graden van de omtrek van de vaatwand meet
    • Interface tussen de tumor en de coeliakie-as meet > 180 graden van de omtrek van de vaatwand
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Serumcreatinine (sCr) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (Ccr) >= 40 ml/min (zoals berekend met de gemodificeerde Cockcroft-Gault-formule)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (AST/[SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden vanwege een operatie of die ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn (dwz 12 maanden na de laatste menstruatie) of bij wie de menopauze is bevestigd door testen op follikelstimulerend hormoon
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken (spiraaltje of intra-uterien systeem; condoom of occlusiekapje [diafragma of cervix- of gewelfkapje] met zaaddodend schuim of gel of film of crème of zetpil; of een gesteriliseerde mannelijke partner als hij de enige partner van die deelnemer) voor de duur van het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis zimberelimab of quemliclustat
• Mannelijke deelnemers moeten gedurende het hele onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (condoom of occlusiekapje [diafragma of cervicaal of gewelfdop] met zaaddodend schuim of gel of film of crème of zetpil, of vasectomie) van zimberelimab of quemliclustat
• Immunosuppressieve doses van systemische medicatie, zoals corticosteroïden of geabsorbeerde topische corticosteroïden (doses > 10 mg/dag prednison of equivalent) moeten ten minste 2 weken (14 dagen) vóór toediening van de onderzoeksbehandeling worden gestaakt. Fysiologische doses corticosteroïden (=< 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan) of korte pulsen van corticosteroïden (=< 3 dagen) kunnen worden toegestaan
• Eerdere operaties waarvoor algemene anesthesie of andere grote operaties nodig waren, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, moeten ten minste 4 weken vóór toediening van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid. Chirurgie waarvoor regionale/epidurale anesthesie nodig is, moet ten minste 72 uur vóór toediening van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid. Deelnemers moeten hersteld zijn van de chirurgische ingreep voordat de eerste dosis wordt toegediend

Uitsluitingscriteria:

• Recidiverend of gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom
• Perifere neuropathie > graad 2
• Bekende status van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dat niet goed onder controle is (CD4 <300) op het moment van geschiktheid voor de studie. Patiënten met gecontroleerd en behandeld hiv/hepatitis C-virus (HCV) en een niet-detecteerbare viral load zijn toegestaan

• Onbehandelde hepatitis B-infectie: de patiënt heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) of met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (testen is niet verplicht, tenzij vereist door lokale regelgeving)

  • Deelnemers met opgeloste of behandelde HCV (d.w.z. HCV-antilichaampositief maar niet-detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]) worden niet uitgesloten van dit onderzoek

• Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de Onderzoeker of Sponsor, de toediening van Onderzoeksproducten (IP's) gevaarlijk maken, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Interstitiële longziekte, inclusief voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis (lymfangitis verspreiding van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is niet diskwalificerend)
  • Actieve virale, bacteriële of schimmelinfecties die parenterale behandeling vereisen binnen 14 dagen na aanvang van de IP
  • Actieve infectie of antibiotica binnen 48 uur voorafgaand aan de studiescreening
  • Klinisch significante hart- en vaatziekten
  • Een aandoening of onopgeloste bijwerking (AE) van een eerder onderzoeksgeneesmiddel dat de interpretatie van toxiciteitsbepaling of AE's kan vertroebelen
  • Geschiedenis van eerdere transplantatie van vaste organen
• Momenteel actieve tweede primaire maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit minder dan 5 jaar voorafgaand aan het moment van geschiktheid voor de studie (Patiënten met een voorgeschiedenis van huidkanker exclusief melanoom komen in aanmerking voor deelname)
• Ernstige medische comorbiditeiten zoals hartziekte klasse III/IV van de New York Heart Association, ongecontroleerde hartritmestoornissen, myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden
• Bekende, bestaande ongecontroleerde coagulopathie. Patiënten die een veneuze trombo-embolische gebeurtenis hebben doorgemaakt (bijv. longembolie of diepe veneuze trombose) die antistolling nodig hebben, komen in aanmerking ALS: ze de juiste antistolling krijgen en geen bloedingsepisode van graad 2 of hoger hebben gehad in de 3 weken vóór dag 1
• Bekende zwangerschap, vrouwen die borstvoeding geven of positieve zwangerschapstest. Vereiste voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve serumzwangerschapstest bij screening en voorafgaand aan dosering op cyclus 1 dag 1, binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de behandeling (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden HCG) . WOCBP moet ook elke 4 weken een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben, binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de behandeling
• Elke aandoening (gelijktijdige ziekte, infectie of comorbiditeit) die het vermogen om deel te nemen aan het onderzoek belemmert, onnodige risico's veroorzaakt of de interpretatie van veiligheidsgegevens bemoeilijkt, naar de mening van de onderzoeker
• Geschiedenis van trauma of grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren

• Elke actieve of gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte, coeliakie, syndroom van Wegner, Hashimoto-syndroom, systemische lupus erythematosus, sclerodermie, sarcoïdose of auto-immuunhepatitis, binnen 3 jaar na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van het volgende:

  • Type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen zoals vitiligo of alopecia waarvoor geen systemische therapie nodig is, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is
  • Endocrinopathieën waarbij de deelnemer stabiel is op hormoonvervangende therapie
  • Geschiedenis van het Hashimoto-syndroom binnen 3 jaar na de eerste onderzoeksbehandeling die alleen tot hypothyreoïdie leidde
• Voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren, behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen. Deelnemers met astma die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders (zoals albuterol) nodig hebben, worden niet uitgesloten van dit onderzoek