Zimberelimab e Quemliclustat in combinazione con chemioterapia per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma pancreatico borderline resecabile e localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina >= 18 anni di età e disposto e in grado di fornire il consenso informato

• Adenocarcinoma pancreatico precedentemente non trattato confermato citologicamente o istologicamente con uno dei seguenti:

  • Malattia borderline resecabile. Esistono più definizioni di PDAC resecabile borderline, inclusa la definizione di MD Anderson e i criteri sviluppati durante la Consensus Conference sponsorizzata dall'American Hepato-Pancreato-Biliary Association, dalla Society of Surgical Oncology e dalla Society for Surgery of the Alimentary Tract. I casi borderline di PDAC resecabile saranno identificati secondo la definizione sviluppata nello studio pilota intergruppo attualmente in corso per il carcinoma pancreatico resecabile borderline (NCT01821612). Per questo studio, il PDAC resecabile borderline è definito come la presenza di uno o più dei seguenti alla TC;

    • Un'interfaccia tra il tumore primario e la vena mesenterica superiore o la vena porta (SMV-PV) che misura >= 180 gradi della circonferenza della parete del vaso
    • Occlusione a breve segmento della SMV-PV con vena normale al di sopra e al di sotto del livello di ostruzione che è suscettibile di resezione e ricostruzione venosa
    • Interfaccia a segmento corto (di qualsiasi grado) tra tumore e arteria epatica con arteria normale prossimale e distale all'interfaccia che è suscettibile di resezione e ricostruzione
    • Un'interfaccia tra il tumore e la SMA che misura < 180 gradi della circonferenza della parete del vaso

  • Malattia localmente avanzata. Sono state sviluppate diverse linee guida che definiscono il PDAC localmente avanzato, tra cui la definizione di MD Anderson, la definizione del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), nonché i criteri sviluppati durante la Consensus Conference sponsorizzata dall'American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncologia e Società di Chirurgia del Tratto Alimentare. I casi di PDAC localmente avanzati saranno identificati secondo la definizione sviluppata dall'Alliance for Clinical Trials in Oncology. Secondo questa definizione, il PDAC localmente avanzato è definito come la presenza di uno o più dei seguenti su CT;

    • Occlusione del SMV-PV non suscettibile di resezione e ricostruzione venosa
    • Interfaccia tra tumore e arteria epatica non suscettibile di resezione e ricostruzione
    • Interfaccia tra il tumore e la SMA che misura > 180 gradi della circonferenza della parete del vaso
    • Interfaccia tra il tumore e l'asse celiaco che misura > 180 gradi della circonferenza della parete del vaso
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sierica (sCr) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (Ccr) >= 40 mL/min (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault modificata)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (AST/[SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• Donne non potenzialmente fertili a causa di un intervento chirurgico o che sono in postmenopausa da almeno 1 anno (ovvero 12 mesi dopo l'ultimo periodo mestruale) o con menopausa confermata dal test dell'ormone follicolo-stimolante
• Le donne in età fertile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo non ormonale (dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali o volteggianti] con schiuma o gel o pellicola spermicida o crema o supposta; o partner maschile vasectomizzato se è l'unico partner di quel partecipante) per la durata dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di zimberelimab o quemliclustat
• I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali o a volta] con schiuma o gel o pellicola spermicida o crema o supposta o vasectomia) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di zimberelimab o quemliclustat
• Le dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come corticosteroidi o corticosteroidi topici assorbiti (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 2 settimane (14 giorni) prima della somministrazione del trattamento in studio. Possono essere consentite dosi fisiologiche di corticosteroidi (=< 10 mg/die di prednisone o suo equivalente) o brevi impulsi di corticosteroidi (=< 3 giorni)
• Un precedente intervento chirurgico che richiedeva anestesia generale o altro intervento chirurgico importante come definito dallo sperimentatore deve essere completato almeno 4 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia regionale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della somministrazione del trattamento in studio. I partecipanti dovrebbero essersi ripresi dalla procedura chirurgica prima della somministrazione della prima dose

Criteri di esclusione:

• Adenocarcinoma pancreatico ricorrente o metastatico
• Neuropatia periferica > grado 2
• Stato noto del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non è ben controllato (CD4 <300) al momento dell'ammissibilità allo studio. Sono ammessi i pazienti con HIV/virus dell'epatite C (HCV) controllati e trattati e una carica virale non rilevabile

• Infezione da epatite B non trattata: il paziente ha un'infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test non è obbligatorio, a meno che non sia richiesto dalla normativa locale)

  • I partecipanti con HCV risolto o trattato (ovvero, anticorpo HCV positivo ma acido ribonucleico HCV non rilevabile [RNA]) non saranno esclusi da questo studio

• Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, renderanno pericolosa la somministrazione di prodotti sperimentali (IP), inclusi ma non limitati a:

  • Malattia polmonare interstiziale, inclusa storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva (la diffusione linfangitica del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non è squalificante)
  • Infezioni virali, batteriche o fungine attive che richiedono un trattamento parenterale entro 14 giorni dall'inizio dell'IP
  • Infezione attiva o antibiotici entro 48 ore prima dello screening dello studio
  • Malattie cardiovascolari clinicamente significative
  • Una condizione o un evento avverso irrisolto (AE) da un precedente farmaco sperimentale che può oscurare l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi
  • Storia di precedente trapianto di organi solidi
• Seconda neoplasia primaria attualmente attiva o storia di neoplasia meno di 5 anni prima del momento dell'ammissibilità allo studio (i pazienti con storia di tumori della pelle escluso il melanoma saranno idonei per la partecipazione)
• Gravi comorbidità mediche come malattie cardiache di classe III/IV della New York Heart Association, aritmie cardiache non controllate, infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi
• Coagulopatia incontrollata nota ed esistente. I pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico venoso (ad es. embolia polmonare o trombosi venosa profonda) che richiedono terapia anticoagulante sono idonei SE: sono opportunamente anticoagulati e non hanno avuto un episodio di sanguinamento di grado 2 o superiore nelle 3 settimane precedenti il ​​giorno 1
• Gravidanza nota, donne che allattano o test di gravidanza positivo. Requisito per le donne in età fertile (WOCBP): Test di gravidanza su siero negativo allo screening e prima della somministrazione al Ciclo 1 Giorno 1, entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) . Il WOCBP deve anche sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo ogni 4 settimane, entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento
• Qualsiasi condizione (malattia concomitante, infezione o comorbilità) che interferisca con la capacità di partecipare allo studio, causi un rischio eccessivo o complichi l'interpretazione dei dati di sicurezza, secondo l'opinione dello sperimentatore
• Storia di traumi o interventi chirurgici importanti nei 28 giorni precedenti la prima dose di IP
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo

• Qualsiasi storia attiva o documentata di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, sindrome di Wegner, sindrome di Hashimoto, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sarcoidosi o epatite autoimmune, entro 3 anni dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione di quanto segue:

  • Diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle come vitiligine o alopecia che non richiedono terapia sistemica o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
  • Endocrinopatie in cui il partecipante è stabile sulla terapia ormonale sostitutiva
  • - Storia della sindrome di Hashimoto entro 3 anni dal primo trattamento in studio che si è risolta in solo ipotiroidismo
• Storia di una sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione della vitiligine o dell'asma/atopia infantile risolta. I partecipanti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come l'albuterolo) non saranno esclusi da questo studio