Zimberelimab og Quemliclustat i kombinasjon med kjemoterapi for behandling av pasienter med borderline resektabelt og lokalt avansert bukspyttkjerteladenokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne >= 18 år og villig og i stand til å gi informert samtykke

• Tidligere ubehandlet cytologisk eller histologisk bekreftet pankreas adenokarsinom med ett av følgende:

  • Borderline resektabel sykdom. Det er flere definisjoner av borderline resektabel PDAC, inkludert MD Anderson-definisjonen og kriteriene utviklet under konsensuskonferansen sponset av American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncology og Society for Surgery of the Alimentary Tract. Borderline-resekterbare PDAC-tilfeller vil bli identifisert i henhold til definisjonen utviklet i den for tiden pågående intergruppepilotforsøket for borderline-resektabel bukspyttkjertelkreft (NCT01821612). I denne studien er borderline resekterbar PDAC definert som tilstedeværelsen av ett eller flere av følgende på CT;

    • Et grensesnitt mellom den primære svulsten og den øvre mesenteriske venen eller portalvenen (SMV-PV) som måler >= 180 grader av omkretsen av karveggen
    • Kort-segment okklusjon av SMV-PV med normal vene over og under nivået av obstruksjon som er mottakelig for reseksjon og venøs rekonstruksjon
    • Kort segmentgrensesnitt (uansett grad) mellom tumor og leverarterie med normal arterie proksimalt og distalt til grensesnittet som er mottakelig for reseksjon og rekonstruksjon
    • Et grensesnitt mellom svulsten og SMA som måler < 180 grader av omkretsen av karveggen

  • Lokalt avansert sykdom. Flere retningslinjer som definerer lokalt avansert PDAC er utviklet, inkludert MD Anderson-definisjonen, National Comprehensive Cancer Network (NCCN)-definisjonen, samt kriteriene utviklet under konsensuskonferansen sponset av American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Onkologi og Society for Surgery of the Alimentary Tract. Lokalt avanserte PDAC-tilfeller vil bli identifisert i henhold til definisjonen utviklet av Alliance for Clinical Trials in Oncology. I henhold til denne definisjonen er lokalt avansert PDAC definert som tilstedeværelse av ett eller flere av følgende på CT;

    • Okklusjon av SMV-PV som ikke er mottakelig for reseksjon og venøs rekonstruksjon
    • Grensesnitt mellom svulst og leverarterie som ikke er mottakelig for reseksjon og rekonstruksjon
    • Grensesnitt mellom svulsten og SMA måler > 180 grader av omkretsen av karveggen
    • Grensesnitt mellom svulsten og cøliaki-aksen som måler > 180 grader av omkretsen av karveggen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumkreatinin (sCr) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (Ccr) >= 40 ml/min (som beregnet med Modifisert Cockcroft-Gault-formel)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (AST/[SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Kvinner uten fruktbarhet på grunn av kirurgi eller som er minst 1 år postmenopausale (dvs. 12 måneder etter siste menstruasjon) eller med overgangsalder bekreftet ved follikkelstimulerende hormontesting
• Kvinner i fertil alder må bruke en effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetode (intrauterint utstyr eller intrauterint system; kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical eller hvelvhetter] med sæddrepende skum eller gel eller film eller krem ​​eller stikkpille; eller vasektomisert mannlig partner hvis han er den eneste partneren til denne deltakeren) i løpet av studien og i opptil 6 måneder etter siste dose av zimberelimab eller quemliclustat
• Mannlige deltakere må bruke en effektiv prevensjonsmetode (kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical eller hvelvhetter] med sæddrepende skum eller gel eller film eller krem ​​eller stikkpille, eller vasektomi) gjennom hele studien og i opptil 6 måneder etter siste dose av zimberelimab eller quemliclustat
• Immunsuppressive doser av systemiske medisiner, som kortikosteroider eller absorberte topikale kortikosteroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) må seponeres minst 2 uker (14 dager) før administrasjon av studiebehandling. Fysiologiske doser av kortikosteroider (=< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller korte pulser av kortikosteroider (=< 3 dager) kan tillates
• Tidligere kirurgi som krevde generell anestesi eller annen større kirurgi som definert av etterforskeren må fullføres minst 4 uker før administrasjon av studiebehandling. Kirurgi som krever regional/epidural anestesi må fullføres minst 72 timer før administrasjon av studiebehandling. Deltakerne bør ha kommet seg etter den kirurgiske prosedyren før den første dosen ble administrert

Ekskluderingskriterier:

• Tilbakevendende eller metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen
• Perifer nevropati > grad 2
• Kjent status for humant immunsviktvirus (HIV) som ikke er godt kontrollert (CD4 <300) på tidspunktet for studiekvalifisering. Pasienter med kontrollert og behandlet HIV/hepatitt C-virus (HCV) og en uoppdagelig virusmengde er tillatt

• Ubehandlet hepatitt B-infeksjon: Pasienten har kjent aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV), eller infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (testing er ikke obligatorisk, med mindre det kreves av lokal forskrift)

  • Deltakere med løst eller behandlet HCV (dvs. HCV-antistoffpositiv, men upåviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA]) vil ikke bli ekskludert fra denne studien

• Underliggende medisinske tilstander som, etter etterforskerens eller sponsorens mening, vil gjøre administrasjonen av etterforskningsprodukter (IP-er) farlig, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Interstitiell lungesykdom, inkludert historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs lungebetennelse (lymhangitisk spredning av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er ikke diskvalifiserende)
  • Aktive virale, bakterielle eller soppinfeksjoner som krever parenteral behandling innen 14 dager etter oppstart av IP
  • Aktiv infeksjon eller antibiotika innen 48 timer før studiescreening
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom
  • En tilstand eller uløst uønsket hendelse (AE) fra et tidligere undersøkelsesmedisin som kan skjule tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller AE-er
  • Historie om tidligere solid-organtransplantasjon
• For øyeblikket aktiv andre primære malignitet eller historie med malignitet mindre enn 5 år før studiekvalifiseringstidspunktet (pasienter med historie med hudkreft unntatt melanom vil være kvalifisert for deltakelse)
• Alvorlige medisinske komorbiditeter som New York Heart Association klasse III/IV hjertesykdom, ukontrollerte hjertearytmier, hjerteinfarkt de siste 12 månedene
• Kjent, eksisterende ukontrollert koagulopati. Pasienter som har hatt en venøs tromboembolisk hendelse (f.eks. lungeemboli eller dyp venetrombose) som krever antikoagulasjon, er kvalifisert IF: de er passende antikoagulert og ikke har hatt en grad 2 eller høyere blødningsepisode i de 3 ukene før dag 1
• Kjent graviditet, ammende kvinner eller positiv graviditetstest. Krav for kvinner i fertil alder (WOCBP): Negativ serumgraviditetstest ved screening og før dosering på syklus 1 dag 1, innen 24 timer før behandlingsstart (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) . WOCBP må også ha en negativ serum- eller uringraviditetstest hver 4. uke, innen 24 timer før behandlingsstart
• Enhver tilstand (samtidig sykdom, infeksjon eller komorbiditet) som forstyrrer evnen til å delta i studien, forårsaker unødig risiko eller kompliserer tolkningen av sikkerhetsdata, etter etterforskerens mening
• Historie med traumer eller større operasjoner innen 28 dager før første dose av IP
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken

• Enhver aktiv eller dokumentert historie med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki, Wegner syndrom, Hashimoto syndrom, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, sarkoidose eller autoimmun hepatitt, innen 3 år etter den første dosen av studiebehandlingen, bortsett fra følgende:

  • Type I diabetes mellitus, hypotyreose som bare krever hormonerstatning, hudsykdommer som vitiligo eller alopecia som ikke krever systemisk terapi, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
  • Endokrinopatier hvor deltakeren er stabil på hormonbehandling
  • Anamnese med Hashimoto syndrom innen 3 år etter den første studiebehandlingen som gikk over til hypotyreose alene
• Historie om et syndrom som krevde systemiske steroider eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra vitiligo eller løst astma/atopi hos barn. Deltakere med astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) vil ikke bli ekskludert fra denne studien