Zimberelimab i Quemliclustat w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki o granicznej resekcji i miejscowo zaawansowanym gruczolakorakiem trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta >= 18 lat oraz chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody

• Wcześniej nieleczony cytologicznie lub histologicznie potwierdzony gruczolakorak trzustki z jednym z poniższych:

  • Choroba z pogranicza resekcji. Istnieje wiele definicji PDAC z pogranicza resekcji, w tym definicja MD Andersona i kryteria opracowane podczas Konferencji Konsensusu sponsorowanej przez American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncology i Society for Surgery of the Alimentary Tract. Przypadki graniczne PDAC nadające się do resekcji zostaną zidentyfikowane zgodnie z definicją opracowaną w obecnie trwającym międzygrupowym badaniu pilotażowym dotyczącym raka trzustki o granicznej resekcji (NCT01821612). W tym badaniu PDAC o granicznej resekcji definiuje się jako obecność jednego lub więcej z następujących elementów w CT;

    • Granica między guzem pierwotnym a żyłą krezkową górną lub żyłą wrotną (SMV-PV) mierząca >= 180 stopni obwodu ściany naczynia
    • Zamknięcie krótkiego odcinka SMV-PV z normalną żyłą powyżej i poniżej poziomu niedrożności, który można poddać resekcji i rekonstrukcji żylnej
    • Krótki odcinek styku (dowolnego stopnia) między guzem a tętnicą wątrobową z normalną tętnicą proksymalną i dystalną od styku, który można wyciąć i zrekonstruować
    • Interfejs między guzem a SMA mierzący < 180 stopni obwodu ściany naczynia

  • Choroba miejscowo zaawansowana. Opracowano wiele wytycznych definiujących lokalnie zaawansowane PDAC, w tym definicję MD Andersona, definicję National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a także kryteria opracowane podczas konferencji Consensus Conference sponsorowanej przez American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Onkologii i Towarzystwa Chirurgii Przewodu Pokarmowego. Lokalnie zaawansowane przypadki PDAC będą identyfikowane zgodnie z definicją opracowaną przez Alliance for Clinical Trials in Oncology. Zgodnie z tą definicją, lokalnie zaawansowany PDAC jest definiowany jako obecność jednego lub więcej z następujących objawów w tomografii komputerowej;

    • Niedrożność SMV-PV, która nie nadaje się do resekcji i rekonstrukcji żylnej
    • Interfejs między guzem a tętnicą wątrobową, który nie nadaje się do resekcji i rekonstrukcji
    • Granica między guzem a SMA mierząca > 180 stopni obwodu ściany naczynia
    • Granica między guzem a osią trzewną mierząca > 180 stopni obwodu ściany naczynia
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy (sCr) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (Ccr) >= 40 ml/min (zgodnie ze zmodyfikowanym wzorem Cockcrofta-Gaulta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/[SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 X GGN
• Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę z powodu operacji lub które są co najmniej 1 rok po menopauzie (tj. 12 miesięcy po ostatniej miesiączce) lub z menopauzą potwierdzoną badaniem hormonu folikulotropowego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną niehormonalną metodę antykoncepcji (wkładka wewnątrzmaciczna lub system domaciczny; prezerwatywa lub kapturek zamykający [diafragma lub kapturki naszyjkowe lub dopochwowe] ze środkiem plemnikobójczym w piance lub żelu lub warstwie lub kremie lub czopku; lub partner po wazektomii, jeśli jest jedyny partner tego uczestnika) na czas trwania badania i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki zimberelimabu lub quemliclustatu
• Uczestnicy płci męskiej muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (prezerwatywa lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturki dopochwowe lub dopochwowe] z pianką lub żelem lub filmem lub kremem lub czopkiem plemnikobójczym lub wazektomia) przez cały okres badania i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki zimberelimabu lub quemliclustatu
• Dawki immunosupresyjne leków ogólnoustrojowych, takich jak kortykosteroidy lub wchłaniane miejscowe kortykosteroidy (dawki > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy przerwać co najmniej 2 tygodnie (14 dni) przed podaniem badanego leku. Fizjologiczne dawki kortykosteroidów (=< 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub krótkie impulsy kortykosteroidów (=< 3 dni) mogą być dozwolone
• Wcześniejsza operacja, która wymagała znieczulenia ogólnego lub inna poważna operacja określona przez badacza, musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia regionalnego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem badanego leku. Uczestnicy powinni dojść do siebie po zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki

Kryteria wyłączenia:

• Nawracający lub przerzutowy gruczolakorak trzustki
• Neuropatia obwodowa > stopnia 2
• Znany status ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który nie jest dobrze kontrolowany (CD4 <300) w momencie kwalifikacji do badania. Pacjenci z kontrolowanym i leczonym wirusem HIV/zapalenia wątroby typu C (HCV) i niewykrywalnym wiremią są dopuszczani

• Nieleczone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B: u pacjenta stwierdzono aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe, chyba że jest to wymagane przez lokalne przepisy)

  • Uczestnicy z wyeliminowanym lub leczonym HCV (tj. z przeciwciałami HCV, ale niewykrywalnym kwasem rybonukleinowym HCV [RNA]) nie zostaną wykluczeni z tego badania

• Podstawowe schorzenia, które w opinii Badacza lub Sponsora spowodują, że podawanie Produktów Badanych (IP) będzie niebezpieczne, w tym między innymi:

  • Śródmiąższowa choroba płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie (rozprzestrzenianie się naczyń limfatycznych niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) nie dyskwalifikuje)
  • Aktywne infekcje wirusowe, bakteryjne lub grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia IP
  • Aktywna infekcja lub antybiotyki w ciągu 48 godzin przed badaniem przesiewowym
  • Klinicznie istotna choroba układu krążenia
  • Stan lub nierozwiązane zdarzenie niepożądane (AE) związane z wcześniej badanym lekiem, które może zaciemniać interpretację oznaczania toksyczności lub zdarzeń niepożądanych
  • Historia wcześniejszego przeszczepu narządów miąższowych
• Obecnie aktywny drugi pierwotny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w wywiadzie krótszy niż 5 lat przed kwalifikacją do badania (pacjenci z rakiem skóry w wywiadzie z wyłączeniem czerniaka będą kwalifikować się do udziału)
• Poważne choroby współistniejące, takie jak choroba serca klasy III/IV według New York Heart Association, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Znana, istniejąca niekontrolowana koagulopatia. Pacjenci, u których wystąpił żylny incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich) wymagający leczenia przeciwkrzepliwego, kwalifikują się do leczenia, jeśli: są odpowiednio leczeni przeciwzakrzepowo i nie mieli epizodu krwawienia stopnia 2. lub wyższego w ciągu 3 tygodni przed dniem 1.
• Znana ciąża, kobiety karmiące lub pozytywny test ciążowy. Wymagania dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP): Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i przed podaniem dawki w dniu 1. cyklu, w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) . WOCBP musi również mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu co 4 tygodnie, w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia
• Każdy stan (choroba współistniejąca, infekcja lub choroba współistniejąca), który w opinii badacza zakłóca możliwość udziału w badaniu, powoduje nadmierne ryzyko lub komplikuje interpretację danych dotyczących bezpieczeństwa
• Historia urazu lub poważnej operacji w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania

• Każda czynna lub udokumentowana historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi nieswoistych zapaleń jelit, celiakii, zespołu Wegnera, zespołu Hashimoto, tocznia rumieniowatego układowego, twardziny skóry, sarkoidozy lub autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w ciągu 3 lat od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem poniższych:

  • Cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry, takie jak bielactwo nabyte lub łysienie niewymagające leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nawrotu nie oczekuje się przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
  • Endokrynopatie, w których stan uczestnika jest stabilny podczas hormonalnej terapii zastępczej
  • Historia zespołu Hashimoto w ciągu 3 lat od pierwszego leczenia w ramach badania, które ustąpiło do samej niedoczynności tarczycy
• Historia zespołu, który wymagał ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem bielactwa lub ustąpienia astmy/atopii dziecięcej. Uczestnicy z astmą, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela (takich jak albuterol) nie zostaną wykluczeni z tego badania