Zimberelimab und Quemliclustat in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit grenzwertig resezierbarem und lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom des Pankreas

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich >= 18 Jahre alt und bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben

• Zuvor unbehandeltes zytologisch oder histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Pankreas mit einem der folgenden Merkmale:

  • Resektable Borderline-Erkrankung. Es gibt mehrere Definitionen von grenzwertig resezierbarem PDAC, einschließlich der Definition von MD Anderson und der Kriterien, die während der Konsensuskonferenz entwickelt wurden, die von der American Hepato-Pancreato-Biliary Association, der Society of Surgical Oncology und der Society for Surgery of the Alimentary Tract gesponsert wurde. Fälle von grenzwertig resezierbarem PDAC werden gemäß der Definition identifiziert, die in der derzeit laufenden gruppenübergreifenden Pilotstudie zu grenzwertig resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs (NCT01821612) entwickelt wurde. Gemäß dieser Studie ist ein grenzwertig resezierbares PDAC definiert als das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden Punkte im CT;

    • Eine Grenzfläche zwischen dem Primärtumor und der oberen Mesenterialvene oder Pfortader (SMV-PV), die >= 180 Grad des Umfangs der Gefäßwand misst
    • Kurzsegmentverschluss der SMV-PV mit normaler Vene oberhalb und unterhalb der Obstruktionsebene, die einer Resektion und venösen Rekonstruktion zugänglich ist
    • Schnittstelle eines kurzen Segments (jeden Grades) zwischen Tumor und Leberarterie mit normaler Arterie proximal und distal der Schnittstelle, die einer Resektion und Rekonstruktion zugänglich ist
    • Eine Grenzfläche zwischen Tumor und SMA, die < 180 Grad des Umfangs der Gefäßwand misst

  • Lokal fortgeschrittene Erkrankung. Es wurden mehrere Richtlinien entwickelt, die lokal fortgeschrittenes PDAC definieren, darunter die Definition von MD Anderson, die Definition des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sowie die Kriterien, die während der Konsenskonferenz entwickelt wurden, die von der American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical, gesponsert wurde Onkologie und Gesellschaft für Chirurgie des Verdauungstraktes. Lokal fortgeschrittene PDAC-Fälle werden gemäß der von der Alliance for Clinical Trials in Oncology entwickelten Definition identifiziert. Gemäß dieser Definition ist ein lokal fortgeschrittener PDAC definiert als das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden Punkte im CT;

    • Okklusion der SMV-PV, die einer Resektion und venösen Rekonstruktion nicht zugänglich ist
    • Schnittstelle zwischen Tumor und Leberarterie, die einer Resektion und Rekonstruktion nicht zugänglich ist
    • Grenzfläche zwischen Tumor und SMA, die > 180 Grad des Umfangs der Gefäßwand misst
    • Grenzfläche zwischen Tumor und Zöliakieachse von > 180 Grad des Umfangs der Gefäßwand
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Serumkreatinin (sCr) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (Ccr) >= 40 ml/min (berechnet nach modifizierter Cockcroft-Gault-Formel)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/[SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Frauen ohne gebärfähiges Potenzial aufgrund einer Operation oder die mindestens 1 Jahr postmenopausal sind (dh 12 Monate nach der letzten Menstruation) oder deren Menopause durch einen follikelstimulierenden Hormontest bestätigt wurde
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame nichthormonelle Verhütungsmethode anwenden (Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem; Kondom oder Verschlusskappe [Diaphragma oder Gebärmutterhals- oder Gewölbekappen] mit spermizidem Schaum oder Gel oder Film oder Creme oder Zäpfchen; oder gegebenenfalls einen vasektomierten männlichen Partner der einzige Partner dieses Teilnehmers) für die Dauer der Studie und für bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis von Zimberelimab oder Quemliclustat
• Männliche Teilnehmer müssen während der gesamten Studie und für bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode (Kondom oder Verschlusskappe [Diaphragma oder Gebärmutterhals- oder Gewölbekappen] mit spermizidem Schaum oder Gel oder Film oder Creme oder Zäpfchen oder Vasektomie) anwenden von Zimberelimab oder Quemliclustat
• Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Kortikosteroide oder absorbierte topische Kortikosteroide (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 2 Wochen (14 Tage) vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden (= < 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent) oder kurze Kortikosteroid-Impulse (= < 3 Tage) können erlaubt sein
• Eine vorherige Operation, die eine Vollnarkose oder eine andere größere Operation erforderte, wie vom Prüfarzt definiert, muss mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Operationen, die eine Regional-/Epiduralanästhesie erfordern, müssen mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Die Teilnehmer sollten sich vor der Verabreichung der ersten Dosis von dem chirurgischen Eingriff erholt haben

Ausschlusskriterien:

• Rezidivierendes oder metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas
• Periphere Neuropathie > Grad 2
• Bekannter Status des humanen Immundefizienzvirus (HIV), der zum Zeitpunkt der Studieneignung nicht gut kontrolliert ist (CD4 <300). Patienten mit kontrolliertem und behandeltem HIV/Hepatitis-C-Virus (HCV) und einer nicht nachweisbaren Viruslast sind zugelassen

• Unbehandelte Hepatitis-B-Infektion: Der Patient hat eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) (Tests sind nicht obligatorisch, sofern nicht durch lokale Vorschriften vorgeschrieben)

  • Teilnehmer mit aufgelöstem oder behandeltem HCV (dh HCV-Antikörper-positiv, aber nicht nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA]) werden nicht von dieser Studie ausgeschlossen

• Grunderkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors die Verabreichung von Prüfpräparaten (IPs) gefährlich machen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung oder nicht-infektiöser Pneumonitis in der Vorgeschichte (lymphagantische Ausbreitung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist nicht disqualifizierend)
  • Aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der IP eine parenterale Behandlung erfordern
  • Aktive Infektion oder Antibiotika innerhalb von 48 Stunden vor Studienscreening
  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung
  • Ein Zustand oder ein ungelöstes unerwünschtes Ereignis (UE) eines früheren Prüfmedikaments, das die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder UEs verschleiern kann
  • Geschichte der früheren Transplantation solider Organe
• Derzeit aktive zweite primäre Malignität oder Vorgeschichte von Malignität weniger als 5 Jahre vor dem Zeitpunkt der Studieneignung (Patienten mit Hautkrebs in der Vorgeschichte, ausgenommen Melanome, sind zur Teilnahme berechtigt)
• Schwerwiegende medizinische Komorbiditäten wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III/IV, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten
• Bekannte, bestehende unkontrollierte Koagulopathie. Patienten, die ein venöses thromboembolisches Ereignis hatten (z. B. Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose), das eine Antikoagulation erforderte, sind geeignet, WENN: sie angemessen antikoaguliert sind und in den 3 Wochen vor Tag 1 keine Blutungsepisode 2. Grades oder höher hatten
• Bekannte Schwangerschaft, stillende Frauen oder positiver Schwangerschaftstest. Anforderung für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und vor der Verabreichung an Zyklus 1, Tag 1, innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von HCG) . Bei WOCBP muss außerdem alle 4 Wochen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen
• Jeder Zustand (gleichzeitige Erkrankung, Infektion oder Komorbidität), der die Fähigkeit zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigt, ein unangemessenes Risiko verursacht oder die Interpretation der Sicherheitsdaten nach Ansicht des Prüfarztes erschwert
• Anamnese eines Traumas oder einer größeren Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden

• Jede aktive oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, Wegner-Syndrom, Hashimoto-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sarkoidose oder Autoimmunhepatitis, innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, außer folgendem:

  • Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen wie Vitiligo oder Alopezie, die keine systemische Therapie erfordern, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist
  • Endokrinopathien, bei denen der Teilnehmer unter einer Hormonersatztherapie stabil ist
  • Anamnestisches Hashimoto-Syndrom innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Studienbehandlung, das zu einer alleinigen Hypothyreose führte
• Vorgeschichte eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Vitiligo oder abgeklungenem Asthma / Atopie im Kindesalter. Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen