Zimberelimab a quemliclustat v kombinaci s chemoterapií k léčbě pacientů s hraničně resekovatelným a lokálně pokročilým adenokarcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena starší 18 let, kteří jsou ochotni a schopni poskytnout informovaný souhlas

• Dříve neléčený cytologicky nebo histologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu s jedním z následujících onemocnění:

  • Hraniční resekabilní onemocnění. Existuje několik definic hraničně resekovatelného PDAC, včetně definice MD Andersona a kritérií vyvinutých během konference Consensus sponzorované Americkou hepato-pankreato-biliární asociací, Společností chirurgické onkologie a Společností pro chirurgii trávicího traktu. Hraničně resekabilní případy PDAC budou identifikovány podle definice vyvinuté v aktuálně probíhající meziskupinové pilotní studii pro hraničně resekabilní karcinom pankreatu (NCT01821612). V této studii je hraničně resekabilní PDAC definován jako přítomnost jednoho nebo více z následujících na CT;

    • Rozhraní mezi primárním nádorem a horní mezenterickou žílou nebo portální žílou (SMV-PV) měřící >= 180 stupňů obvodu cévní stěny
    • Krátký segmentový uzávěr SMV-PV s normální žílou nad a pod úrovní obstrukce, která je přístupná resekci a žilní rekonstrukci
    • Krátké segmentové rozhraní (jakéhokoli stupně) mezi nádorem a jaterní tepnou s normální tepnou proximální a distální od rozhraní, které je přístupné resekci a rekonstrukci
    • Rozhraní mezi nádorem a SMA měřící < 180 stupňů obvodu cévní stěny

  • Lokálně pokročilé onemocnění. Bylo vyvinuto několik pokynů definujících lokálně pokročilé PDAC, včetně definice MD Andersona, definice National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a také kritérií vyvinutých během konference Consensus sponzorované Americkou hepato-pankreato-biliární asociací, Society of Surgical Onkologie a Společnost pro chirurgii trávicího traktu. Lokálně pokročilé případy PDAC budou identifikovány podle definice vyvinuté Aliance pro klinické studie v onkologii. Podle této definice je lokálně pokročilé PDAC definováno jako přítomnost jednoho nebo více z následujících na CT;

    • Okluze SMV-PV, která není vhodná k resekci a žilní rekonstrukci
    • Rozhraní mezi nádorem a jaterní tepnou, které není přístupné resekci a rekonstrukci
    • Rozhraní mezi nádorem a SMA měří > 180 stupňů po obvodu cévní stěny
    • Rozhraní mezi nádorem a osou celiakie měřící > 180 stupňů po obvodu stěny cévy
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový kreatinin (sCr) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (Ccr) >= 40 ml/min (podle výpočtu podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/[SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Ženy, které nemohou otěhotnět kvůli chirurgickému zákroku nebo které jsou alespoň 1 rok po menopauze (tj. 12 měsíců po poslední menstruaci) nebo s menopauzou potvrzenou testem folikuly stimulujícího hormonu
• Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou nehormonální metodu antikoncepce (nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém; kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální čepice] se spermicidní pěnou nebo gelem nebo filmem nebo krémem nebo čípkem; nebo mužský partner s vazektomií, pokud je jediný partner tohoto účastníka) po dobu trvání studie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce zimberelimabu nebo quemliclustatu
• Mužští účastníci musí během studie a až 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou metodu antikoncepce (kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální čepice] se spermicidní pěnou nebo gelem nebo filmem nebo krémem nebo čípkem, nebo vasektomie). zimberelimab nebo quemliclustat
• Imunosupresivní dávky systémových léků, jako jsou kortikosteroidy nebo absorbované topické kortikosteroidy (dávky > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) musí být vysazeny alespoň 2 týdny (14 dní) před podáním studijní léčby. Mohou být povoleny fyziologické dávky kortikosteroidů (=< 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu) nebo krátké pulzy kortikosteroidů (=< 3 dny).
• Předchozí chirurgický zákrok, který vyžadoval celkovou anestezii nebo jiný velký chirurgický zákrok, jak je definován zkoušejícím, musí být dokončeny alespoň 4 týdny před podáním studijní léčby. Operace vyžadující regionální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním studijní léčby. Účastníci by se měli zotavit z chirurgického zákroku před podáním první dávky

Kritéria vyloučení:

• Recidivující nebo metastatický adenokarcinom pankreatu
• Periferní neuropatie > stupeň 2
• Známý stav viru lidské imunodeficience (HIV), který není dobře kontrolován (CD4 <300) v době způsobilosti ke studii. Pacienti s kontrolovaným a léčeným virem HIV/hepatitidy C (HCV) a nedetekovatelnou virovou zátěží jsou povoleni

• Neléčená infekce hepatitidy B: Pacient má známou aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné, pokud to nevyžaduje místní nařízení)

  • Účastníci s vyřešenou nebo léčenou HCV (tj. HCV protilátka pozitivní, ale nedetekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]) nebudou z této studie vyloučeni

• Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího nebo sponzora učiní podávání zkušebních produktů (IP) nebezpečným, mimo jiné včetně:

  • Intersticiální plicní onemocnění, včetně anamnézy intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy (lymfangitické šíření nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) není diskvalifikující)
  • Aktivní virové, bakteriální nebo plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu do 14 dnů od zahájení IP
  • Aktivní infekce nebo antibiotika do 48 hodin před screeningem studie
  • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění
  • Stav nebo nevyřešená nežádoucí příhoda (AE) z předchozího zkoumaného léku, která může zatemnit interpretaci stanovení toxicity nebo AE
  • Historie předchozích transplantací pevných orgánů
• Aktuálně aktivní druhá primární malignita nebo malignita v anamnéze méně než 5 let před dobou způsobilosti ke studii (pacienti s anamnézou rakoviny kůže s výjimkou melanomu budou způsobilí k účasti)
• Závažné lékařské komorbidity, jako je srdeční onemocnění třídy III/IV podle New York Heart Association, nekontrolované srdeční arytmie, infarkt myokardu za posledních 12 měsíců
• Známá, existující nekontrolovaná koagulopatie. Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolickou příhodu (např. plicní embolii nebo hluboká žilní trombóza) vyžadující antikoagulaci, jsou způsobilí IF: jsou vhodně antikoagulováni a během 3 týdnů před 1. dnem se u nich nevyskytla epizoda krvácení 2. stupně nebo vyšší.
• Známé těhotenství, kojící ženy nebo pozitivní těhotenský test. Požadavek pro ženy ve fertilním věku (WOCBP): Negativní sérový těhotenský test při screeningu a před podáním dávky v cyklu 1 Den 1, během 24 hodin před zahájením léčby (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) . WOCBP musí mít také negativní těhotenský test v séru nebo moči každé 4 týdny, během 24 hodin před zahájením léčby
• Jakýkoli stav (současné onemocnění, infekce nebo komorbidita), který podle názoru zkoušejícího narušuje schopnost účastnit se studie, způsobuje nepřiměřené riziko nebo komplikuje interpretaci údajů o bezpečnosti
• Trauma nebo velký chirurgický zákrok v anamnéze během 28 dnů před první dávkou IP
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie

• Jakákoli aktivní nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně mimo jiné zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegnerova syndromu, Hashimotova syndromu, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, sarkoidózy nebo autoimunitní hepatitidy, během 3 let od první dávky studijní léčby, kromě následujících:

  • Diabetes mellitus typu I, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci, kožní poruchy, jako je vitiligo nebo alopecie nevyžadující systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
  • Endokrinopatie, kdy je účastník stabilní na hormonální substituční terapii
  • Hashimotův syndrom v anamnéze do 3 let od první léčby ve studii, která se upravila na samotnou hypotyreózu
• Anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou vitiliga nebo vyřešeného dětského astmatu/atopie. Účastníci s astmatem, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatancií (jako je albuterol), nebudou z této studie vyloučeni