Zimberelimab y quemliclustat en combinación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado y resecable limítrofe

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer >= 18 años de edad y dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado

• Adenocarcinoma de páncreas confirmado citológica o histológicamente sin tratamiento previo con uno de los siguientes:

  • Enfermedad borderline resecable. Existen múltiples definiciones de PDAC resecable límite, incluida la definición del MD Anderson y los criterios desarrollados durante la Conferencia de Consenso patrocinada por la Asociación Estadounidense de Hepato-Pancreato-Biliar, la Sociedad de Oncología Quirúrgica y la Sociedad de Cirugía del Tracto Alimentario. Los casos de PDAC resecable en el límite se identificarán según la definición desarrollada en el ensayo piloto intergrupal actualmente en curso para el cáncer de páncreas resecable en el límite (NCT01821612). Según este ensayo, el PDAC resecable límite se define como la presencia de uno o más de los siguientes en la TC;

    • Una interfaz entre el tumor primario y la vena mesentérica superior o la vena porta (SMV-PV) que mide >= 180 grados de la circunferencia de la pared del vaso
    • Oclusión de segmento corto de la SMV-PV con vena normal por encima y por debajo del nivel de obstrucción que es susceptible de resección y reconstrucción venosa
    • Interfaz de segmento corto (de cualquier grado) entre el tumor y la arteria hepática con arteria normal proximal y distal a la interfaz que es susceptible de resección y reconstrucción
    • Una interfaz entre el tumor y la SMA que mide < 180 grados de la circunferencia de la pared del vaso

  • Enfermedad localmente avanzada. Se han desarrollado múltiples pautas que definen el PDAC localmente avanzado, incluida la definición de MD Anderson, la definición de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN), así como los criterios desarrollados durante la Conferencia de Consenso patrocinada por la Asociación Estadounidense de Hepato-Pancreato-Biliar, Sociedad de Cirugía Quirúrgica. Oncología y Sociedad de Cirugía del Tracto Alimentario. Los casos de PDAC localmente avanzados se identificarán según la definición desarrollada por Alliance for Clinical Trials in Oncology. Según esta definición, PDAC localmente avanzado se define como la presencia de uno o más de los siguientes en la TC;

    • Oclusión de la SMV-PV que no es susceptible de resección y reconstrucción venosa
    • Interfaz entre el tumor y la arteria hepática que no es susceptible de resección y reconstrucción
    • Interfaz entre el tumor y la SMA que mide > 180 grados de la circunferencia de la pared del vaso
    • Interfaz entre el tumor y el eje celíaco que mide > 180 grados de la circunferencia de la pared del vaso
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sérica (sCr) =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina (Ccr) >= 40 ml/min (calculado mediante la fórmula modificada de Cockcroft-Gault)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (AST/[SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN
• Mujeres sin capacidad de procrear debido a la cirugía o que son posmenopáusicas de al menos 1 año (es decir, 12 meses después del último período menstrual) o con menopausia confirmada por pruebas de hormona estimulante del folículo
• Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo no hormonal eficaz (dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; condón o capuchón oclusivo [diafragma o capuchones cervicales o de bóveda] con espuma o gel espermicida o película o crema o supositorio; o pareja masculina vasectomizada si es la única pareja de ese participante) durante la duración del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de zimberelimab o quemliclustat
• Los participantes masculinos deben usar un método anticonceptivo eficaz (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchones cervicales o de bóveda] con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida, o vasectomía) durante todo el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis. de zimberelimab o quemliclustat
• Las dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como corticosteroides o corticosteroides tópicos absorbidos (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben suspenderse al menos 2 semanas (14 días) antes de la administración del tratamiento del estudio. Se pueden permitir dosis fisiológicas de corticosteroides (=< 10 mg/día de prednisona o su equivalente) o pulsos cortos de corticosteroides (=< 3 días)
• La cirugía previa que requirió anestesia general u otra cirugía mayor según lo definido por el investigador debe completarse al menos 4 semanas antes de la administración del tratamiento del estudio. La cirugía que requiera anestesia regional/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado del procedimiento quirúrgico antes de que se administre la primera dosis.

Criterio de exclusión:

• Adenocarcinoma de páncreas recurrente o metastásico
• Neuropatía periférica > grado 2
• Estado conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlado (CD4 <300) en el momento de la elegibilidad del estudio. Se permiten pacientes con VIH/virus de la Hepatitis C (VHC) controlado y tratado y con carga viral indetectable.

• Infección por hepatitis B no tratada: el paciente tiene una infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas no son obligatorias, a menos que lo exija la normativa local)

  • Los participantes con VHC resuelto o tratado (es decir, anticuerpos contra el VHC positivos pero ácido ribonucleico [ARN] del VHC indetectable) no serán excluidos de este estudio.

• Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del Investigador o del Patrocinador, harán que la administración de productos en investigación (PI) sea peligrosa, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa (la diseminación linfangítica del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no es motivo de descalificación)
  • Infecciones virales, bacterianas o fúngicas activas que requieran tratamiento parenteral dentro de los 14 días posteriores al inicio de la PI
  • Infección activa o antibióticos dentro de las 48 horas anteriores a la selección del estudio
  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa
  • Una afección o evento adverso (EA) no resuelto de un fármaco en investigación anterior que puede dificultar la interpretación de la determinación de toxicidad o los EA
  • Antecedentes de trasplante previo de órganos sólidos
• Segunda neoplasia maligna primaria actualmente activa o antecedentes de neoplasia maligna menos de 5 años antes del momento de la elegibilidad del estudio (los pacientes con antecedentes de cánceres de piel, excepto el melanoma, serán elegibles para participar)
• Comorbilidades médicas graves, como enfermedad cardíaca de clase III/IV de la New York Heart Association, arritmias cardíacas no controladas, infarto de miocardio en los últimos 12 meses
• Coagulopatía no controlada existente y conocida. Los pacientes que han tenido un evento tromboembólico venoso (p. ej., embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) que requieren anticoagulación son elegibles SI: están adecuadamente anticoagulados y no han tenido un episodio de sangrado de Grado 2 o mayor en las 3 semanas anteriores al Día 1
• Embarazo conocido, mujeres lactantes o prueba de embarazo positiva. Requisito para mujeres en edad fértil (WOCBP): Prueba de embarazo en suero negativa en la selección y antes de la dosificación en el Día 1 del Ciclo 1, dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) . WOCBP también debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa cada 4 semanas, dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento.
• Cualquier condición (enfermedad, infección o comorbilidad concurrente) que interfiere con la capacidad de participar en el estudio, causa un riesgo indebido o complica la interpretación de los datos de seguridad, en opinión del investigador.
• Antecedentes de traumatismo o cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis de IP
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.

• Cualquier historial activo o documentado de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, sarcoidosis o hepatitis autoinmune, dentro de los 3 años posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto por lo siguiente:

  • Diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel como vitíligo o alopecia que no requieren terapia sistémica, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo
  • Endocrinopatías en las que el participante se encuentra estable con la terapia de reemplazo hormonal
  • Antecedentes de síndrome de Hashimoto dentro de los 3 años posteriores al primer tratamiento del estudio que se resolvió en hipotiroidismo solo
• Historia de un síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.