Zimberelimab och Quemliclustat i kombination med kemoterapi för behandling av patienter med borderline resektabelt och lokalt avancerat pankreasadenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna >= 18 år och vill och kan ge informerat samtycke

• Tidigare obehandlat cytologiskt eller histologiskt bekräftat pankreasadenokarcinom med något av följande:

  • Borderline resecerbar sjukdom. Det finns flera definitioner av borderline-resektabel PDAC inklusive MD Anderson-definitionen och kriterierna som utvecklades under konsensuskonferensen sponsrad av American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncology och Society for Surgery of the Alimentary Tract. Borderline-resekterbara PDAC-fall kommer att identifieras enligt definitionen som utvecklats i den för närvarande pågående pilotstudien mellan grupperna för borderline-resecerbar pankreascancer (NCT01821612). Per denna prövning definieras borderline resektabel PDAC som närvaron av något eller flera av följande på CT;

    • Ett gränssnitt mellan den primära tumören och den övre mesenteriska venen eller portalvenen (SMV-PV) som mäter >= 180 grader av kärlväggens omkrets
    • Kortsegmentsocklusion av SMV-PV med normal ven över och under nivån av obstruktion som är mottaglig för resektion och venrekonstruktion
    • Kort segmentgränssnitt (av vilken grad som helst) mellan tumör och leverartär med normal artär proximalt och distalt till gränssnittet som är mottagligt för resektion och rekonstruktion
    • Ett gränssnitt mellan tumören och SMA som mäter < 180 grader av omkretsen av kärlväggen

  • Lokalt avancerad sjukdom. Flera riktlinjer som definierar lokalt avancerad PDAC har utvecklats, inklusive definitionen av MD Anderson, definitionen av National Comprehensive Cancer Network (NCCN) samt kriterierna som utvecklades under konsensuskonferensen sponsrad av American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Onkologi och Society for Surgery of the Alimentary Tract. Lokalt avancerade PDAC-fall kommer att identifieras enligt definitionen som utvecklats av Alliance for Clinical Trials in Oncology. Enligt denna definition definieras lokalt avancerad PDAC som närvaro av något eller flera av följande på CT;

    • Tilltäppning av SMV-PV som inte är mottaglig för resektion och venös rekonstruktion
    • Gränssnitt mellan tumör och leverartär som inte är mottaglig för resektion och rekonstruktion
    • Gränssnitt mellan tumören och SMA som mäter > 180 grader av kärlväggens omkrets
    • Gränssnitt mellan tumören och celiakiaxeln som mäter > 180 grader av kärlväggens omkrets
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumkreatinin (sCr) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (Ccr) >= 40 ml/min (beräknat med Modifierad Cockcroft-Gault-formel)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (AST/[SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Kvinnor utan fertil ålder på grund av operation eller som är minst 1 år postmenopausala (dvs. 12 månader efter senaste menstruation) eller med klimakteriet bekräftat av follikelstimulerande hormontest
• Kvinnor i fertil ålder måste använda en effektiv icke-hormonell preventivmetod (intrauterin apparat eller intrauterint system; kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal eller valvlock] med spermiedödande skum eller gel eller film eller kräm eller suppositorium; eller vasektomerad manlig partner om han är deltagarens enda partner) under studiens varaktighet och i upp till 6 månader efter den sista dosen av zimberelimab eller quemliclustat
• Manliga deltagare måste använda en effektiv preventivmetod (kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal eller valvlock] med spermiedödande skum eller gel eller film eller kräm eller suppositorium, eller vasektomi) under hela studien och i upp till 6 månader efter den sista dosen av zimberelimab eller quemliclustat
• Immunsuppressiva doser av systemiska läkemedel, såsom kortikosteroider eller absorberade topikala kortikosteroider (doser > 10 mg/dag prednison eller motsvarande) måste avbrytas minst 2 veckor (14 dagar) före administrering av studiebehandling. Fysiologiska doser av kortikosteroider (=< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande) eller korta pulser av kortikosteroider (=< 3 dagar) kan tillåtas
• Tidigare operation som krävde generell anestesi eller annan större operation enligt definitionen av utredaren måste genomföras minst 4 veckor före administrering av studiebehandling. Kirurgi som kräver regional/epidural anestesi måste genomföras minst 72 timmar före administrering av studiebehandling. Deltagarna bör ha återhämtat sig från det kirurgiska ingreppet innan den första dosen administreras

Exklusions kriterier:

• Återkommande eller metastaserande adenokarcinom i pankreas
• Perifer neuropati > grad 2
• Känd status för humant immunbristvirus (HIV) som inte är välkontrollerat (CD4 <300) vid tidpunkten för studieberättigande. Patienter med kontrollerat och behandlat HIV/hepatit C-virus (HCV) och en odetekterbar virusmängd är tillåtna

• Obehandlad hepatit B-infektion: Patienten har känt aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), eller infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning är inte obligatorisk, om det inte krävs av lokala regler)

  • Deltagare med löst eller behandlat HCV (dvs. HCV-antikroppspositiv men odetekterbar HCV-ribonukleinsyra [RNA]) kommer inte att uteslutas från denna studie

• Underliggande medicinska tillstånd som, enligt utredarens eller sponsorns åsikt, kommer att göra administrationen av Investigational products (IPs) farlig, inklusive men inte begränsat till:

  • Interstitiell lungsjukdom, inklusive historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit (lymhangitisk spridning av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är inte diskvalificerande)
  • Aktiva virus-, bakterie- eller svampinfektioner som kräver parenteral behandling inom 14 dagar efter inledandet av IP
  • Aktiv infektion eller antibiotika inom 48 timmar före studiescreening
  • Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom
  • Ett tillstånd eller olöst biverkning (AE) från ett tidigare prövningsläkemedel som kan dölja tolkningen av toxicitetsbestämning eller AE
  • Historik om tidigare solid-organtransplantation
• För närvarande aktiv andra primär malignitet eller tidigare malignitet mindre än 5 år före studieberättigande (patienter med hudcancer i anamnesen exklusive melanom kommer att vara berättigade att delta)
• Allvarliga medicinska komorbiditeter såsom New York Heart Association Class III/IV hjärtsjukdom, okontrollerade hjärtarytmier, hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna
• Känd, existerande okontrollerad koagulopati. Patienter som har haft en venös tromboembolisk händelse (t.ex. lungemboli eller djup ventrombos) som kräver antikoagulering är berättigade OM: de är korrekt antikoagulerade och inte har haft en grad 2 eller högre blödningsepisod under de 3 veckorna före dag 1
• Känd graviditet, ammande kvinnor eller positivt graviditetstest. Krav för kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Negativt serumgraviditetstest vid screening och före dosering på cykel 1 dag 1, inom 24 timmar före behandlingsstart (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) . WOCBP måste också ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest var 4:e vecka, inom 24 timmar före behandlingsstart
• Varje tillstånd (samtidig sjukdom, infektion eller samsjuklighet) som stör förmågan att delta i studien, orsakar onödiga risker eller komplicerar tolkningen av säkerhetsdata, enligt utredarens uppfattning
• Historik av trauma eller större operation inom 28 dagar före den första dosen av IP
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången

• Varje aktiv eller dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, Wegners syndrom, Hashimoto syndrom, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, sarkoidos eller autoimmun hepatit, inom 3 år efter den första dosen av studiebehandlingen, förutom följande:

  • Typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar som vitiligo eller alopeci som inte kräver systemisk terapi, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger
  • Endokrinopatier där deltagaren är stabil på hormonbehandling
  • Historik av Hashimoto syndrom inom 3 år efter den första studiebehandlingen som gick över till enbart hypotyreos
• Historik av ett syndrom som krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva mediciner, förutom vitiligo eller löst astma/atopi hos barn. Deltagare med astma som kräver intermittent användning av luftrörsvidgare (som albuterol) kommer inte att uteslutas från denna studie