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Étude sur le narazaciclib (ON 123300) associé au létrozole dans le cancer de l'endomètre endométrioïde de bas grade métastatique récurrent

5 décembre 2023 mis à jour par: Onconova Therapeutics, Inc.

Une étude multicentrique de phase 1/2a sur le narazaciclib (ON 123300) en association avec le létrozole comme traitement de deuxième ou troisième ligne pour le traitement du cancer de l'endomètre endométrioïde métastatique de bas grade récurrent

Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité de doses croissantes de narazaciclib (ON 123300) en association avec la dose quotidienne standard (2,5 mg) de létrozole comme traitement de deuxième ou troisième ligne chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre endométrioïde métastatique de bas grade récurrent.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 1/2a, en ouvert, visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de doses croissantes de narazaciclib (ON 123300) en association avec le létrozole comme traitement de deuxième ou de troisième intention chez les patients atteints de métastases récurrentes à faible cancer de l'endomètre de grade endométrioïde. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique seront également évaluées.

Dans la phase 1, les patients éligibles atteints de LGEEC métastatique récurrente documentée seront inscrits dans des cohortes à dose croissante. Les cohortes recevront des doses croissantes de narazaciclib oral quotidien à partir de 160 mg par voie orale, une fois par jour, en association avec du létrozole 2,5 mg par voie orale, une fois par jour, en cycles de 28 jours dans une conception typique 3 + 3. La dose de narazaciclib sera augmentée par paliers de 40 mg/jour d'une cohorte à l'autre jusqu'à la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose minimale biologiquement efficace (MBED) de narazaciclib par voie orale, une fois par jour, en association avec le létrozole 2,5 mg par voie orale. , une fois par jour, est atteint et la RP2D de l'association est établie. Trois à 6 patients seront recrutés par cohorte de dose dans la phase 1. En phase 2a, le narazaciclib et le létrozole au RP2D établi en phase 1 seront administrés à environ 30 patients éligibles atteints de LGEEC métastatique récurrente documentée pendant des cycles de 28 jours. Le traitement se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du patient ou une toxicité inacceptable liée au médicament.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

60

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Victor Moyo, MD
  • Numéro de téléphone: 484 535 1402
  • E-mail: vmoyo@onconova.us

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Tucson, Arizona, États-Unis, 85711
        • Recrutement
        • Arizona Oncology Associates, PC - HOPE
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Joseph Buscema, MD
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55404
        • Recrutement
        • Minnesota Oncology Hematology, P.A.
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Timothy G Larson, MD
    • New York
      • Mineola, New York, États-Unis, 11501
        • Recrutement
        • Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Bhavana Pothuri, MD
      • New York, New York, États-Unis, 10016
        • Recrutement
        • NYU Langone
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Bhavana Pothuri, MD
    • Oregon
      • Eugene, Oregon, États-Unis, 97401
        • Recrutement
        • Willamette Valley Cancer Institute and Research Center
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Charles K Anderson, MD
    • South Carolina
      • Greenville, South Carolina, États-Unis, 29605
        • Recrutement
        • Greenville Health System, Institute for Oncology Clinical Research
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • W. Jeff Edenfield, MD
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75246
        • Recrutement
        • Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Noelle G Cloven, MD
      • Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
        • Recrutement
        • Texas Oncology - Fort Worth Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Noelle G Cloven, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Doit avoir 18 ans ou l'âge légal du consentement dans la juridiction dans laquelle l'étude se déroule, au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
  2. Avoir confirmé un cancer de l'endomètre endométrioïde de bas grade [Fédération de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) Grade 1 ou 2] (LGEEC). L'histologie tumorale mixte est autorisée si la composante non endométrioïde est < 5 %.
  3. Maladie métastatique récurrente ou maladie avancée (stade IV).
  4. Avoir déjà reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle (agent unique ou en association avec un autre traitement anticancéreux) s'il est disponible pour cette indication et NON contre-indiqué.
  5. Avoir reçu 1 ou 2 lignes antérieures de traitement systémique pour la maladie métastatique. Le patient n'a PAS reçu plus de 2 lignes antérieures de traitement systémique pour LGEEC métastatique (y compris un inhibiteur de point de contrôle, une hormonothérapie ou une chimiothérapie). Une radiothérapie externe, une curiethérapie et/ou une intervention chirurgicale antérieures pour une maladie localisée sont autorisées et ne sont pas comptées comme une ligne de traitement.
  6. Avoir une maladie mesurable en dehors du champ rayonné.
  7. Résultats de l'immunohistochimie (IHC) pour la réparation des mésappariements locaux (MMR) disponibles (les patients déficients en réparation des mésappariements (dMMR) et en protéine de réparation des mésappariements (MMRP) sont éligibles et seront documentés à des fins de recherche).
  8. Avoir un statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) de 0 ou 1.
  9. Tissu pour le statut des récepteurs aux œstrogènes/progestérone et la classification moléculaire (inclus dans la paraffine ou biopsie fraîche si indisponible).

  10. Avoir une fonction organique adéquate comme indiqué par ce qui suit :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0×109/L
    2. Plaquettes ≥100×109/L
    3. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    4. Rapport international normalisé (INR) ≤1,5
    5. Clairance de la créatinine ≥ 60/mL, telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft-Gault
    6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieures à 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN) (ou ALT et AST ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes).
    7. Bilirubine sérique totale < 1,5 × LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN avec bilirubine directe dans la plage normale du laboratoire central chez les participants atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
  11. Avoir un intervalle QT corrigé de base (QTc) <470 msec.
  12. Sont capables d'avaler des médicaments oraux.
  13. Avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines

  14. Exigences relatives au sexe et à la contraception/barrières

    a) Sont ménopausées, définies comme : i) La dernière période menstruelle de la patiente s'est produite plus de 12 mois avant le dépistage sans autre cause médicale, et ii) Le statut ménopausique de la patiente est confirmé par le dépistage d'une concentration sérique d'hormone folliculo-stimulante > 40 milli-International unité/ml (mUI/ml); ou iii) La patiente a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale et/ou hystérectomie) OU b) Doit avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et à l'entrée dans l'étude (Cycle 1 Jour 1) si elle n'est pas ménopausée et c) L'utilisation de contraceptifs doit être compatible avec les réglementation concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques si elles ne sont pas ménopausées.

    Les patients de moins de 55 ans avec des ovaires intacts subiront une vérification hormonale.

  15. Sont capables de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

  1. CEE non de bas grade (pas de grade FIGO 1 ou 2) ou adénocarcinome non endométrioïde, sarcome, carcinome à petites cellules avec différenciation neuroendocrinienne ou cancers non épithéliaux comme critères d'exclusion.
  2. Avoir reçu un inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline (CDK) 4/6 dans le passé.
  3. Avoir une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient de participer à l'étude ou présenterait un risque inacceptable pour le patient.
  4. Sont à risque de torsades de pointes (TdP) : les patients qui présentent un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc (p. ex., démonstration répétée d'un intervalle QTc > 470 msec) en utilisant la formule de correction QT de Fredericia, ou qui ont des antécédents de risque supplémentaire facteurs de TdP (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou qui prennent actuellement des médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc.
  5. Avoir une maladie intercurrente ou importante non contrôlée, une condition médicale sous-jacente grave, un résultat de laboratoire anormal ou une maladie psychiatrique/situation sociale qui pourrait, de l'avis de l'investigateur ou du commanditaire, empêcher le participant de recevoir le traitement de l'étude ou d'être suivi dans cette étude, ou autrement rend le participant inapproprié pour l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, des saignements, une insuffisance cardiaque congestive, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire dépendante de l'oxygène et une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limitent la conformité de la participation aux procédures d'étude et exigences.
  6. Prenez actuellement ou dans les 5 demi-vies suivant la prise d'inducteurs et d'inhibiteurs puissants de l'enzyme du cytochrome P450 (CYP)2C8 et du CYP3A4.
  7. Avoir des antécédents récents d'événements thromboemboliques veineux, définis comme un événement survenu <6 mois avant le dépistage et également actuellement sous traitement, une hypercoagulabilité sous-jacente connue ou un événement thromboembolique majeur au cours des 2 dernières années.
  8. Avoir une diarrhée de grade ≥2 au départ.
  9. Avoir une hypercalcémie de grade ≥ 3 (calcium sérique corrigé> 12,5 mg / dL).
  10. Sont des mères enceintes ou allaitantes.
  11. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le dépistage pour permettre la cicatrisation postopératoire de la plaie et du ou des sites chirurgicaux.
  12. Avoir reçu des vaccins vivants atténués récents (dans les 28 jours précédant le dépistage).
  13. Avoir une infection active, y compris des infections bactériennes ou fongiques ou une infection virale active ou une charge virale, y compris tout virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS -CoV-2) (COVID-19).

  14. Avez actuellement ou avez été traité au cours des 2 dernières années, pour tout autre cancer ou tumeur maligne, sauf :

    1. Cancer de la peau autre que le mélanome, y compris le carcinome basocellulaire de la peau
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement.

  15. Vous avez une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou une anomalie de la repolarisation cardiaque, ou des antécédents de l'un des éléments suivants :

    1. Syncope d'étiologie cardiovasculaire
    2. Arythmie ventriculaire d'origine pathologique
    3. Arrêt cardiaque soudain
    4. Antécédents documentés d'insuffisance cardiaque congestive avec fraction d'éjection réduite.

  16. Avoir une pneumonie interstitielle ou une altération grave de la fonction pulmonaire définie comme :

    1. Capacité vitale et capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 50 % des valeurs normales prévues, ou
    2. Saturation en oxygène (O2) au repos dans l'environnement ambiant de ≤ 88 %.

  17. Avoir reçu dans les 21 jours précédant le dépistage, recevoir actuellement ou avoir l'intention de recevoir pendant l'étude un traitement anticancéreux hors étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Agent anticancéreux
    2. Agent d'enquête
    3. Intervention chirurgicale
    4. Intervention radiologique, y compris toute radiothérapie (y compris la radiothérapie d'une lésion isolée). (La radiothérapie palliative sur des lésions qui ne sont pas des lésions cibles est autorisée).
  18. Avoir des métastases du système nerveux central ou une carcinose leptoméningée.
  19. Avoir des antécédents d'uvéite actuelle ou active.
  20. Ne sont pas candidats au traitement par le létrozole

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Doses quotidiennes croissantes de narazaciclib en association avec le létrozole (2,5 mg par jour)

Phase 1 : En commençant à 160 mg par jour de narazaciclib, les patients recevront des doses croissantes de narazaciclib (comprimés oraux/une fois par jour) en association avec 2,5 mg de létrozole (comprimé oral/une fois par jour).

Phase 2 : Tous les patients recevront la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de l'association de narazaciclib (comprimés oraux) et de létrozole (comprimé oral/QD)
Médicament: Létrozole 2,5 mg
Tablette
Autres noms:
  • Fémara
Médicament: Narazaciclib
Comprimés orange, contenant chacun 40 mg ou 120 mg de narazaciclib sous forme de monolactate de narazaciclib
Autres noms:
  • SUR 123300, HX-301

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Les toxicités limitant la dose (DLT) seront tabulées et résumées par cohorte
Délai: De la première dose jusqu'à la fin du cycle 1 (28 jours)
Nombre de DLT par cohorte
De la première dose jusqu'à la fin du cycle 1 (28 jours)
Les événements indésirables liés au traitement (TEAE), y compris les DLT, seront classés par CTCAE v5.0
Délai: De la première dose jusqu'à 30 jours après la dose finale, jusqu'à environ 1 an
Pourcentage de patients souffrant d'EIAT, par classe de système d'organes (SOC) et terme préféré
De la première dose jusqu'à 30 jours après la dose finale, jusqu'à environ 1 an
Phase 2 - Survie sans progression (SSP) à 24 semaines selon l'évaluation de l'investigateur
Délai: Mesuré de la première dose jusqu'à 24 semaines
Progression ou autre statut déterminé par l'évaluation RECIST
Mesuré de la première dose jusqu'à 24 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
SSP à 16 semaines selon l'évaluation de l'investigateur
Délai: Mesuré de la première dose jusqu'à 16 semaines
Progression ou autre statut déterminé par l'évaluation RECIST
Mesuré de la première dose jusqu'à 16 semaines
Taux de réponse complète (RC)
Délai: De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Pourcentage de patients obtenant une RC selon RECIST
De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Taux de réponse partielle (RP)
Délai: De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Pourcentage de patients obtenant une RP selon RECIST
De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Taux de maladie stable (DS)
Délai: De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Pourcentage de patients maintenant SD par RECIST
De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Taux de réponse global (ORR est égal à CR + PR)
Délai: De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Pourcentage de patients obtenant une RC ou une RP selon RECIST
De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Taux de contrôle de la maladie (DCR est égal à CR + PR + SD)
Délai: De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Pourcentage de patients obtenant une RC ou une RP ou maintenant une DS selon RECIST
De la première dose jusqu'à l'apparition de la réponse ou de la progression, jusqu'à 1 an
Durée de la réponse (DoR)
Délai: Du moment de la réponse jusqu'à la progression, jusqu'à environ 1 an
Délai entre la définition de la réponse et le diagnostic de progression. Une courbe de Kaplan-Meier sera fournie.
Du moment de la réponse jusqu'à la progression, jusqu'à environ 1 an
Délai de réponse (TTR)
Délai: De la première dose jusqu'à la réponse ou la progression, jusqu'à environ 1 an.
Délai entre la première dose et la définition de la réponse. Une courbe de Kaplan-Meier sera fournie.
De la première dose jusqu'à la réponse ou la progression, jusqu'à environ 1 an.
Survie globale médiane (mOS)
Délai: Du moment de la première dose jusqu'à 2 ans après la fin du traitement (jusqu'à environ 3 ans).
Délai entre la première dose et le décès quelle qu'en soit la cause. Une courbe de Kaplan-Meier sera fournie.
Du moment de la première dose jusqu'à 2 ans après la fin du traitement (jusqu'à environ 3 ans).
SSP médiane selon l'évaluation de l'investigateur
Délai: Mesurée de la première dose jusqu'au diagnostic de progression incluant 2 ans de suivi après l'arrêt du traitement.
Délai entre la première dose et la progression selon l'évaluation RECIST. Une courbe de Kaplan-Meier sera fournie.
Mesurée de la première dose jusqu'au diagnostic de progression incluant 2 ans de suivi après l'arrêt du traitement.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pharmacocinétique (PK) : concentration plasmatique maximale du médicament (Cmax)
Délai: Les échantillons seront prélevés une pré-dose jusqu'à 24 heures après la dose les jours 1 et 8, puis une pré-dose le cycle 2 jour 1 et le cycle 3 jour 1
Concentration la plus élevée de drogue mesurée dans les échantillons PK
Les échantillons seront prélevés une pré-dose jusqu'à 24 heures après la dose les jours 1 et 8, puis une pré-dose le cycle 2 jour 1 et le cycle 3 jour 1
Mesure des niveaux d'activité tyrosine kinase (TKa) dans le sérum
Délai: Les échantillons seront prélevés lors du dépistage, jours 1, 8, 15, 22, 29, puis mensuellement jusqu'à la fin du traitement, jusqu'à environ 1 an
La tyrosine kinase 1 (TK1) est une enzyme métabolique fondamentalement impliquée dans la synthèse de l'ADN qui joue un rôle essentiel dans la prolifération cellulaire
Les échantillons seront prélevés lors du dépistage, jours 1, 8, 15, 22, 29, puis mensuellement jusqu'à la fin du traitement, jusqu'à environ 1 an
PK : temps nécessaire pour atteindre Cmax (Tmax)
Délai: Les échantillons seront prélevés une pré-dose jusqu'à 24 heures après la dose les jours 1 et 8, puis une pré-dose le cycle 2 jour 1 et le cycle 3 jour 1 (chaque cycle dure 28 jours)
Temps entre le dosage et la collecte des échantillons PK avec la concentration de médicament la plus élevée.
Les échantillons seront prélevés une pré-dose jusqu'à 24 heures après la dose les jours 1 et 8, puis une pré-dose le cycle 2 jour 1 et le cycle 3 jour 1 (chaque cycle dure 28 jours)
PK : Aire sous la courbe concentration-temps (AUC) du temps 0 au temps du dernier échantillon quantifiable (AUC0-t)
Délai: Les échantillons seront prélevés une pré-dose jusqu'à 24 heures après la dose les jours 1 et 8, puis une pré-dose le cycle 2 jour 1 et le cycle 3 jour 1 (chaque cycle dure 28 jours)
L'aire sous la courbe concentration-temps du dosage (temps 0) au temps t.
Les échantillons seront prélevés une pré-dose jusqu'à 24 heures après la dose les jours 1 et 8, puis une pré-dose le cycle 2 jour 1 et le cycle 3 jour 1 (chaque cycle dure 28 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Onconova Therapeutics, Inc.

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Victor Moyo, MD, Onconova Therapeutics

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

29 mars 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 février 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 janvier 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 janvier 2023

Première publication (Réel)

30 janvier 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

12 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 19-02

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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