Studie av Narazaciclib (ON 123300) Pluss Letrozol ved tilbakevendende metastatisk lavgradig endometrioid endometriekreft

Inklusjonskriterier:

1. Må være 18 år, eller den lovlige samtykkealderen i jurisdiksjonen der studien finner sted, på tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema (ICF).
2. Har bekreftet lavgradig, [Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) grad 1 eller 2] endometrioid endometriekreft (LGEEC). Blandet tumorhistologi er tillatt hvis den ikke-endometrioide komponenten er <5 %.
3. Tilbakevendende metastatisk sykdom eller avansert (stadium IV) sykdom.
4. Har mottatt tidligere sjekkpunkthemmerbehandling (enkeltmiddel eller i kombinasjon med annen anti-kreftbehandling) hvis tilgjengelig for denne indikasjonen og IKKE kontraindisert.
5. Har mottatt 1 eller 2 tidligere linjer med systemisk terapi for metastatisk sykdom. Pasienten har IKKE mottatt mer enn 2 tidligere linjer med systemisk behandling for metastatisk LGEEC (inkludert sjekkpunkthemmer, hormonbehandling eller kjemoterapi). Tidligere ekstern strålebehandling, brakyterapi og/eller kirurgi for lokalisert sykdom er tillatt og regnes ikke som en behandlingslinje.
6. Har målbar sykdom utenfor strålingsfeltet.
7. Lokal mismatch repair (MMR) immunhistokjemi (IHC) resultater tilgjengelig (både mangelfull mismatch repair (dMMR) og mismatch repair protein (MMRP) mangel (MMRp) er kvalifisert, og vil bli dokumentert for forskningsformål).
8. Ha Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1.
9. Vev for østrogen/progesteronreseptorstatus og molekylær klassifisering (parafininnstøpt eller fersk biopsi hvis utilgjengelig).

10. Ha tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0×109/L
    2. Blodplater ≥100×109/L
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    4. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
    5. Kreatininclearance ≥60/ml, estimert av Cockcroft-Gault-ligningen
    6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) under 3,0 × øvre normalgrense (ULN) (eller ALAT og ASAT ≤5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede).
    7. Totalt serumbilirubin <1,5×ULN; eller total bilirubin ≤3,0×ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet til sentrallaboratoriet hos deltakere med veldokumentert Gilberts syndrom.
11. Ha baseline korrigert QT (QTc) intervall <470 msek.
12. Er i stand til å svelge orale medisiner.
13. Ha en forventet levetid på minst 12 uker

14. Sex og prevensjons-/barrierekrav

    a) Er postmenopausale, definert som: i) Pasientens siste menstruasjon skjedde mer enn 12 måneder før screening uten noen alternativ medisinsk årsak, og ii) Pasientens postmenopausale status bekreftes ved screening av serum follikkelstimulerende hormonkonsentrasjon på >40 milli-internasjonal enhet/ml (mIU/ml); eller iii) Pasienten har gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi) ELLER b) Må ha en negativ graviditetstest ved screening og ved studiestart (syklus 1 dag 1) hvis ikke postmenopausal og c) Prevensjonsbruk må være i samsvar med lokal forskrifter om prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier hvis ikke postmenopausale.

    Pasienter under 55 år med intakte eggstokker vil gjennomgå hormonkontroll.

15. Er i stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-lavgradig EEC (ikke FIGO grad 1 eller 2) eller ikke-endometrioid adenokarsinom, sarkom, småcellet karsinom med nevroendokrin differensiering eller ikke-epiteliale kreftformer som eksklusjonskriterier.
2. Har tidligere fått en cyklinavhengig kinase (CDK) 4/6-hemmer.
3. Har noen betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, ville hindre pasienten fra å delta i studien eller utgjøre en uakseptabel risiko for pasienten.
4. Er i fare for Torsades de pointes (TdP): Pasienter som har en markert baseline-forlengelse av QT/QTc-intervallet (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall >470 msek) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel, eller som har en historie med tilleggsrisiko faktorer for TdP (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom), eller som for tiden tar medisiner som forlenger QT/QTc-intervallet.
5. Har ukontrollert samtidig eller betydelig medisinsk sykdom, alvorlig underliggende medisinsk tilstand, unormale laboratoriefunn eller psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som kan, etter etterforskerens eller sponsorens vurdering, hindre deltakeren i å motta studiebehandling eller bli fulgt i denne studien, eller på annen måte gjør deltakeren upassende for studien, inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, blødning, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmi, oksygenavhengig lungesykdom og psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som begrenser deltakelsesoverholdelse av studieprosedyrer og krav.
6. Tar for øyeblikket eller innen 5 halveringstider etter å ta sterke induktorer og hemmere av cytokrom P450 enzym (CYP)2C8 og CYP3A4.
7. Har en nylig historie med venøse tromboemboliske hendelser, definert som hendelser som har inntruffet <6 måneder før screening og som også er i behandling, kjent underliggende hyperkoagulabilitet, eller en større tromboembolisk hendelse i løpet av de siste 2 årene.
8. Har baseline grad ≥2 diaré.
9. Har grad ≥3 hyperkalsemi (korrigert serumkalsium >12,5 mg/dL).
10. Er gravide eller ammende mødre.
11. Har hatt en større operasjon innen 14 dager før screening for å muliggjøre postoperativ tilheling av operasjonssåret og stedet(e).
12. Har mottatt nylige (innen 28 dager før screening) levende svekkede vaksiner.
13. Har aktiv infeksjon, inkludert bakterie- eller soppinfeksjoner eller aktiv virusinfeksjon eller viral belastning, inkludert humant immunsviktvirus (HIV), eller hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), eller alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) (COVID-19).

14. Har for øyeblikket eller har blitt behandlet de siste 2 årene, for annen kreft eller malignitet, bortsett fra:

    1. Ikke-melanom hudkreft, inkludert basalcellekarsinom i huden
    2. Kurativt behandlet karsinom in situ av livmorhalsen.

15. Har en klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, eller en historie med noen av følgende:

    1. Synkope av kardiovaskulær etiologi
    2. Ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse
    3. Plutselig hjertestans
    4. Dokumentert historie med kongestiv hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon.

16. Har interstitiell lungebetennelse eller har alvorlig svekkelse av lungefunksjonen definert som:

    1. Vital kapasitet og diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) på ≤50 % av de normale predikerte verdiene, eller
    2. Oksygenmetning (O2) i hvile i omgivelsesmiljø på ≤88 %.

17. Har mottatt innen de 21 dagene før screening, mottar for øyeblikket eller har til hensikt å motta i løpet av studien eventuell antikreftterapi som ikke er studert, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende:

    1. Antikreftmiddel
    2. Etterforskningsagent
    3. Kirurgisk inngrep
    4. Stråleintervensjon, inkludert eventuell strålebehandling (inkluderer stråling til en isolert lesjon). (Palliativ stråling til lesjoner som ikke er mållesjoner er tillatt).
18. Har metastaser i sentralnervesystemet eller leptomeningeal karsinomatose.
19. Har historie med eller nåværende/aktiv uveitt.
20. Er ikke kandidater for behandling med letrozol