Estudo de narazaciclibe (ON 123300) mais letrozol em câncer de endométrio metastático recorrente de baixo grau

Critério de inclusão:

1. Deve ter 18 anos de idade, ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está ocorrendo, no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
2. Confirmou câncer de endométrio endometrioide de baixo grau [Federação de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) Grau 1 ou 2] (LGEEC). A histologia tumoral mista é permitida se o componente não endometrioide for <5%.
3. Doença metastática recorrente ou doença avançada (estágio IV).
4. Ter recebido terapia inibidora de checkpoint anterior (agente único ou em combinação com outra terapia anticancerígena), se disponível para esta indicação e NÃO contraindicada.
5. Recebeu 1 ou 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença metastática. O paciente NÃO recebeu mais de 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para LGEEC metastático (incluindo inibidor de checkpoint, terapia hormonal ou quimioterapia). Radioterapia de feixe externo anterior, braquiterapia e/ou cirurgia para doença localizada são permitidas e não são contadas como uma linha de terapia.
6. Ter doença mensurável fora do campo irradiado.
7. Resultados de imuno-histoquímica (IHC) de reparo de incompatibilidade local (MMR) disponíveis (pacientes com deficiência de reparo de incompatibilidade deficiente (dMMR) e deficiência de proteína de reparo de incompatibilidade (MMRP) (MMRp) são elegíveis e serão documentados para fins de pesquisa).
8. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
9. Tecido para status do receptor de estrogênio/progesterona e classificação molecular (embebida em parafina ou biópsia recente, se indisponível).

10. Ter função de órgão adequada, conforme indicado pelo seguinte:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L
    2. Plaquetas ≥100×109/L
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    4. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5
    5. Depuração de creatinina ≥60/mL, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault
    6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) abaixo de 3,0 × o limite superior do normal (LSN) (ou ALT e AST ≤5 × LSN se houver metástases hepáticas).
    7. Bilirrubina sérica total <1,5×ULN; ou bilirrubina total ≤3,0 × LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal do laboratório central em participantes com Síndrome de Gilbert bem documentada.
11. Ter intervalo QT (QTc) corrigido na linha de base <470 mseg.
12. São capazes de engolir medicamentos orais.
13. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

14. Requisitos de sexo e anticoncepcionais/barreira

    a) São pós-menopáusicas, definidas como: i) O último período menstrual da paciente ocorreu mais de 12 meses antes da triagem sem qualquer causa médica alternativa, e ii) A condição de pós-menopausa da paciente é confirmada pela triagem de concentração sérica de hormônio folículo-estimulante >40 mili-internacional unidade/ml (mIU/mL); ou iii) A paciente foi submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral e/ou histerectomia) OU b) Deve ter um teste de gravidez negativo na triagem e ao entrar no estudo (Ciclo 1 Dia 1) se não estiver na pós-menopausa e c) O uso de anticoncepcionais deve ser consistente com as normas locais regulamentos relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos, se não estiverem na pós-menopausa.

    Pacientes com menos de 55 anos com ovários íntegros passarão por verificação hormonal.

15. São capazes de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. EEC de não baixo grau (não FIGO Graus 1 ou 2) ou adenocarcinoma não endometrioide, sarcoma, carcinoma de pequenas células com diferenciação neuroendócrina ou cânceres não epiteliais como critérios de exclusão.
2. Recebeu um inibidor de quinase dependente de ciclina (CDK) 4/6 no passado.
3. Ter qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que, na opinião do investigador, impeça o paciente de participar do estudo ou apresente um risco inaceitável para o paciente.
4. Estão em risco de Torsades de pointes (TdP): Pacientes que têm um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >470 ms) usando a fórmula de correção QT de Fredericia, ou que têm um histórico de risco adicional fatores para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo) ou que estão tomando medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc.
5. Ter doença médica intercorrente ou significativa descontrolada, condição médica subjacente grave, achado laboratorial anormal ou doença psiquiátrica/situação social que possa, no julgamento do Investigador ou do Patrocinador, impedir que o participante receba o tratamento do estudo ou seja acompanhado neste estudo, ou de outra forma torne o participante inadequado para o estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em andamento, sangramento, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar dependente de oxigênio e doença psiquiátrica/situações sociais que limitam a adesão à participação nos procedimentos do estudo e requisitos.
6. Está atualmente tomando ou dentro de 5 meias-vidas após tomar fortes indutores e inibidores da enzima do citocromo P450 (CYP)2C8 e CYP3A4.
7. Tem história recente de eventos tromboembólicos venosos, definidos como eventos ocorrendo <6 meses antes da triagem e também atualmente em terapia, hipercoagulabilidade subjacente conhecida ou um evento tromboembólico importante nos últimos 2 anos.
8. Tiver diarreia basal de Grau ≥2.
9. Ter hipercalcemia de Grau ≥3 (cálcio sérico corrigido >12,5 mg/dL).
10. Estão grávidas ou amamentando.
11. Ter feito cirurgia de grande porte 14 dias antes da triagem para permitir a cicatrização pós-operatória da ferida cirúrgica e do(s) local(is).
12. Recebeu vacinas vivas atenuadas recentes (dentro de 28 dias antes da triagem).
13. Ter infecção ativa, incluindo infecções bacterianas ou fúngicas ou infecção viral ativa ou carga viral, incluindo qualquer vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS -CoV-2) (COVID-19).

14. Atualmente tem ou foi tratado nos últimos 2 anos, para qualquer outro câncer ou malignidade, exceto:

    1. Câncer de pele não melanoma, incluindo carcinoma basocelular da pele
    2. Carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente.

15. Tem qualquer doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca ou história de qualquer um dos seguintes:

    1. Síncope de etiologia cardiovascular
    2. Arritmia ventricular de origem patológica
    3. Parada cardíaca súbita
    4. História documentada de insuficiência cardíaca congestiva com fração de ejeção reduzida.

16. Tem pneumonia intersticial ou comprometimento grave da função pulmonar definida como:

    1. Capacidade vital e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) de ≤50% dos valores normais previstos, ou
    2. Saturação de oxigênio (O2) em repouso em ambiente ambiente de ≤88%.

17. Ter recebido nos 21 dias anteriores à triagem, está recebendo atualmente ou pretende receber durante o estudo qualquer terapia anticancerígena não incluída no estudo, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

    1. Agente anticancerígeno
    2. agente investigativo
    3. Intervenção cirúrgica
    4. Intervenção de radiação, incluindo qualquer terapia de radiação (inclui radiação para uma lesão isolada). (A radiação paliativa para lesões que não são lesões-alvo é permitida).
18. Têm metástases no sistema nervoso central ou carcinomatose leptomeníngea.
19. Tem histórico ou uveíte atual/ativa.
20. Não são candidatos ao tratamento com letrozol