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Estudio de narazaciclib (ON 123300) más letrozol en el cáncer de endometrio endometrioide metastásico de bajo grado recurrente

5 de diciembre de 2023 actualizado por: Onconova Therapeutics, Inc.

Un estudio multicéntrico de fase 1/2a de narazaciclib (ON 123300) en combinación con letrozol como terapia de segunda o tercera línea para el tratamiento del cáncer de endometrio endometrioide metastásico de bajo grado recurrente

Este estudio evaluará la seguridad y la eficacia de dosis crecientes de narazaciclib (ON 123300) en combinación con la dosis diaria estándar (2,5 mg) de letrozol como tratamiento de segunda o tercera línea en pacientes con cáncer de endometrio endometrioide metastásico de bajo grado recidivante.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1/2a para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de dosis crecientes de narazaciclib (ON 123300) en combinación con letrozol como tratamiento de segunda o tercera línea para pacientes con metástasis recurrentes de bajo nivel. cáncer de endometrio endometrioide de grado. También se evaluará la farmacocinética y la farmacodinámica.

En la Fase 1, los pacientes elegibles con LGEEC metastásico recurrente documentado se inscribirán en cohortes de dosis crecientes. Las cohortes recibirán dosis crecientes de narazaciclib oral diario a partir de 160 mg por vía oral, una vez al día, en combinación con 2,5 mg de letrozol por vía oral, una vez al día, en ciclos de 28 días en un diseño típico de 3 + 3. La dosis de narazaciclib se incrementará en incrementos de 40 mg/día de cohorte a cohorte hasta la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis mínima biológicamente eficaz (MBED) de narazaciclib por vía oral, una vez al día, en combinación con letrozol 2,5 mg por vía oral. , una vez al día, se alcanza y se establece el RP2D de la combinación. Se inscribirán de tres a seis pacientes por cohorte de dosis en la fase 1. En la Fase 2a, narazaciclib y letrozol en el RP2D establecido en la Fase 1 se administrarán a aproximadamente 30 pacientes elegibles con LGEEC metastásico recurrente documentado durante ciclos de 28 días. El tratamiento continuará hasta la progresión de la enfermedad, el retiro del paciente o toxicidad inaceptable relacionada con el fármaco.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

60

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Victor Moyo, MD
  • Número de teléfono: 484 535 1402
  • Correo electrónico: vmoyo@onconova.us

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Tucson, Arizona, Estados Unidos, 85711
        • Reclutamiento
        • Arizona Oncology Associates, PC - HOPE
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Joseph Buscema, MD
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55404
        • Reclutamiento
        • Minnesota Oncology Hematology, P.A.
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Timothy G Larson, MD
    • New York
      • Mineola, New York, Estados Unidos, 11501
        • Reclutamiento
        • Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Bhavana Pothuri, MD
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • Reclutamiento
        • NYU Langone
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Bhavana Pothuri, MD
    • Oregon
      • Eugene, Oregon, Estados Unidos, 97401
        • Reclutamiento
        • Willamette Valley Cancer Institute and Research Center
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Charles K Anderson, MD
    • South Carolina
      • Greenville, South Carolina, Estados Unidos, 29605
        • Reclutamiento
        • Greenville Health System, Institute for Oncology Clinical Research
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • W. Jeff Edenfield, MD
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
        • Reclutamiento
        • Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Noelle G Cloven, MD
      • Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
        • Reclutamiento
        • Texas Oncology - Fort Worth Cancer Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Noelle G Cloven, MD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Debe tener 18 años de edad, o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio, al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
  2. Tener cáncer de endometrio endometrioide (LGEEC) confirmado de bajo grado [Federación de Ginecología y Obstetricia (FIGO) Grado 1 o 2]. Se permite la histología tumoral mixta si el componente no endometrioideo es <5%.
  3. Enfermedad metastásica recurrente o enfermedad avanzada (etapa IV).
  4. Haber recibido tratamiento previo con inhibidores de puntos de control (agente único o en combinación con otro tratamiento contra el cáncer) si está disponible para esta indicación y NO está contraindicado.
  5. Haber recibido 1 o 2 líneas previas de terapia sistémica para enfermedad metastásica. El paciente NO ha recibido más de 2 líneas previas de terapia sistémica para LGEEC metastásico (incluidos inhibidores de puntos de control, terapia hormonal o quimioterapia). Se permite la radioterapia de haz externo previa, la braquiterapia y/o la cirugía para enfermedades localizadas y no se cuenta como una línea de terapia.
  6. Tener una enfermedad medible fuera del campo radiado.
  7. Resultados de inmunohistoquímica (IHC) de reparación de desajuste local (MMR) disponibles (tanto los pacientes con reparación de desajuste deficiente (dMMR) como los pacientes con deficiencia de proteína de reparación de desajuste (MMRP) (MMRp) son elegibles y se documentarán con fines de investigación).
  8. Tener el estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
  9. Tejido para el estado del receptor de estrógeno/progesterona y clasificación molecular (incrustado en parafina o biopsia fresca si no está disponible).

  10. Tener una función adecuada de los órganos según lo indicado por lo siguiente:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0×109/L
    2. Plaquetas ≥100×109/L
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    4. Razón Internacional Normalizada (INR) ≤1.5
    5. Depuración de creatinina ≥60/mL, según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault
    6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) por debajo de 3,0 × el límite superior normal (LSN) (o ALT y AST ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas).
    7. Bilirrubina sérica total <1,5 × LSN; o bilirrubina total ≤3,0 × ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal del laboratorio central en participantes con síndrome de Gilbert bien documentado.
  11. Tener un intervalo QT corregido de referencia (QTc) <470 mseg.
  12. Son capaces de tragar medicamentos orales.
  13. Tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

  14. Requisitos de sexo y anticonceptivos/barreras

    a) Son posmenopáusicas, definidas como: i) El último período menstrual de la paciente ocurrió más de 12 meses antes de la selección sin ninguna causa médica alternativa, y ii) El estado posmenopáusico de la paciente se confirma mediante la detección de una concentración sérica de hormona estimulante del folículo de >40 milimililitros. unidad/ml (mIU/mL); o iii) La paciente se ha sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía y/o histerectomía bilateral) O b) Debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección y al ingresar al estudio (Día 1 del ciclo 1) si no es posmenopáusica y c) El uso de anticonceptivos debe ser compatible con las normas locales. reglamentos sobre los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos si no son posmenopáusicas.

    Las pacientes menores de 55 años con ovarios intactos se someterán a verificación hormonal.

  15. Son capaces de dar un consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la ICF y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

  1. CEE de grado no bajo (no Grados 1 o 2 de FIGO) o adenocarcinoma no endometrioide, sarcoma, carcinoma de células pequeñas con diferenciación neuroendocrina o cánceres no epiteliales como criterios de exclusión.
  2. Haber recibido un inhibidor 4/6 de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) en el pasado.
  3. Tener cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, impediría que el paciente participara en el estudio o presentaría un riesgo inaceptable para el paciente.
  4. Están en riesgo de Torsades de pointes (TdP): Pacientes que tienen una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >470 mseg) usando la fórmula de corrección QT de Fredericia, o que tienen antecedentes de riesgo adicional factores para TdP (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado), o que actualmente toman medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc.
  5. Tiene una enfermedad médica intercurrente o significativa no controlada, una afección médica subyacente grave, un resultado de laboratorio anormal o una enfermedad psiquiátrica/situación social que podría, a juicio del investigador o del patrocinador, impedir que el participante reciba el tratamiento del estudio o sea seguido en este estudio, o de otra manera hace que el participante sea inapropiado para el estudio, lo que incluye, entre otros, infección en curso o activa, hemorragia, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar dependiente de oxígeno y enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitan la participación, el cumplimiento de los procedimientos del estudio y requisitos
  6. Está tomando actualmente o dentro de las 5 semividas de tomar inductores e inhibidores potentes de la enzima citocromo P450 (CYP) 2C8 y CYP3A4.
  7. Tener un historial reciente de eventos tromboembólicos venosos, definidos como un evento que ocurrió menos de 6 meses antes de la selección y también actualmente en terapia, hipercoagulabilidad subyacente conocida o un evento tromboembólico importante en los últimos 2 años.
  8. Tiene diarrea de grado inicial ≥2.
  9. Tener hipercalcemia de grado ≥3 (calcio sérico corregido >12,5 mg/dl).
  10. Son madres embarazadas o lactantes.
  11. Haber tenido una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la selección para permitir la cicatrización posoperatoria de la herida quirúrgica y el sitio(s).
  12. Haber recibido vacunas vivas atenuadas recientes (dentro de los 28 días anteriores a la selección).
  13. Tiene una infección activa, incluidas infecciones bacterianas o fúngicas o una infección viral activa o carga viral, incluido cualquier virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) (COVID-19).

  14. Actualmente tiene o ha sido tratado en los últimos 2 años por cualquier otro cáncer o malignidad, excepto:

    1. Cáncer de piel no melanoma, incluido el carcinoma de células basales de la piel
    2. Carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente.

  15. Tiene alguna enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o anomalía de la repolarización cardíaca, o antecedentes de cualquiera de los siguientes:

    1. Síncope de etiología cardiovascular
    2. Arritmia ventricular de origen patológico
    3. Paro cardíaco repentino
    4. Antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva con fracción de eyección reducida.

  16. Tiene neumonía intersticial o tiene un deterioro grave de la función pulmonar definida como:

    1. Capacidad vital y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) de ≤50% de los valores normales previstos, o
    2. Saturación de oxígeno (O2) en reposo en ambiente ambiente de ≤88%.

  17. Haber recibido dentro de los 21 días anteriores a la selección, está recibiendo actualmente o tiene la intención de recibir durante el estudio cualquier terapia contra el cáncer que no sea del estudio, que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

    1. agente anticancerígeno
    2. agente de investigación
    3. Intervención quirúrgica
    4. Intervención de radiación, incluida cualquier radioterapia (incluye radiación a una lesión aislada). (Se permite la radiación paliativa a lesiones que no son lesiones diana).
  18. Tiene metástasis en el sistema nervioso central o carcinomatosis leptomeníngea.
  19. Tiene antecedentes o uveítis actual/activa.
  20. No son candidatos a tratamiento con letrozol

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Dosis diarias crecientes de narazaciclib en combinación con letrozol (2,5 mg al día)

Fase 1: iniciando con 160 mg por día de narazaciclib, los pacientes recibirán dosis crecientes de narazaciclib (tabletas orales/una vez al día) en combinación con 2,5 mg de letrozol (tableta oral/una vez al día).

Fase 2: todos los pacientes recibirán la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de la combinación de narazciclib (tabletas orales) y letrozol (tableta oral/QD)
Droga: Letrozol 2,5 mg
Tableta
Otros nombres:
  • Fémara
Droga: Narazaciclib
Comprimidos de color naranja, cada uno de los cuales contiene 40 mg o 120 mg de narazaciclib como monolactato de narazaciclib
Otros nombres:
  • EN 123300, HX-301

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) se tabularán y resumirán por cohorte
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta el final del ciclo 1 (28 días)
Número de DLT por cohorte
Desde la primera dosis hasta el final del ciclo 1 (28 días)
Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), incluidos los DLT, se calificarán mediante CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta 30 días después de la dosis final, hasta aproximadamente 1 año
Porcentaje de pacientes que experimentan TEAE, por clasificación de órganos del sistema (SOC) y término preferido
Desde la primera dosis hasta 30 días después de la dosis final, hasta aproximadamente 1 año
Fase 2: Supervivencia libre de progresión (PFS) a las 24 semanas según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Medido desde la primera dosis hasta las 24 semanas
Progresión u otro estado determinado por la evaluación RECIST
Medido desde la primera dosis hasta las 24 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
SLP a las 16 semanas según evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Medido desde la primera dosis hasta las 16 semanas
Progresión u otro estado determinado por la evaluación RECIST
Medido desde la primera dosis hasta las 16 semanas
Tasa de respuesta completa (CR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Porcentaje de pacientes que logran una RC por RECIST
Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Tasa de respuesta parcial (PR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Porcentaje de pacientes que logran un PR por RECIST
Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Tasa de enfermedad estable (DE)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Porcentaje de pacientes que mantienen la SD por RECIST
Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Tasa de respuesta general (ORR es igual a CR + PR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Porcentaje de pacientes que logran una RC o PR por RECIST
Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Tasa de control de la enfermedad (DCR es igual a CR+PR+SD)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Porcentaje de pacientes que logran RC o PR o mantienen SD por RECIST
Desde la primera dosis hasta la aparición de la respuesta o progresión, hasta 1 año
Duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la respuesta hasta la progresión, hasta aproximadamente 1 año
Tiempo desde la definición de respuesta hasta el diagnóstico de progresión. Se proporcionará una curva de Kaplan-Meier.
Desde el momento de la respuesta hasta la progresión, hasta aproximadamente 1 año
Tiempo de respuesta (TTR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta la respuesta o progresión, hasta aproximadamente 1 año.
Tiempo desde la primera dosis hasta definición de respuesta. Se proporcionará una curva de Kaplan-Meier.
Desde la primera dosis hasta la respuesta o progresión, hasta aproximadamente 1 año.
Supervivencia global mediana (mOS)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la primera dosis hasta 2 años después del final del tratamiento (hasta aproximadamente 3 años).
Tiempo desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa. Se proporcionará una curva de Kaplan-Meier.
Desde el momento de la primera dosis hasta 2 años después del final del tratamiento (hasta aproximadamente 3 años).
Mediana de SLP por evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Medido desde la primera dosis hasta el diagnóstico de progresión, incluidos 2 años de seguimiento después de la interrupción del tratamiento.
Tiempo desde la primera dosis hasta la progresión según evaluación RECIST. Se proporcionará una curva de Kaplan-Meier.
Medido desde la primera dosis hasta el diagnóstico de progresión, incluidos 2 años de seguimiento después de la interrupción del tratamiento.

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Farmacocinética (PK): Concentración plasmática máxima del fármaco (Cmax)
Periodo de tiempo: Las muestras se recolectarán antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8, luego antes de la dosis en el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 3
Mayor concentración de fármaco medida en las muestras PK
Las muestras se recolectarán antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8, luego antes de la dosis en el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 3
Medición de los niveles de actividad de tirosina quinasa (TKa) en suero
Periodo de tiempo: Las muestras se recolectarán en la selección, los días 1, 8, 15, 22, 29, luego mensualmente hasta el final del tratamiento, hasta aproximadamente 1 año.
La tirosina quinasa 1 (TK1) es una enzima metabólica involucrada fundamentalmente en la síntesis de ADN que juega un papel crítico en la proliferación celular
Las muestras se recolectarán en la selección, los días 1, 8, 15, 22, 29, luego mensualmente hasta el final del tratamiento, hasta aproximadamente 1 año.
PK: Tiempo para alcanzar Cmax (Tmax)
Periodo de tiempo: Las muestras se recolectarán desde antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8, luego antes de la dosis en el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 3 (cada ciclo es de 28 días)
Tiempo desde la dosificación hasta la recogida de las muestras PK con la mayor concentración de fármaco.
Las muestras se recolectarán desde antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8, luego antes de la dosis en el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 3 (cada ciclo es de 28 días)
PK: Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) desde el momento 0 hasta el momento de la última muestra cuantificable (AUC0-t)
Periodo de tiempo: Las muestras se recolectarán desde antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8, luego antes de la dosis en el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 3 (cada ciclo es de 28 días)
El área bajo la curva de concentración-tiempo desde la dosificación (tiempo 0) hasta el tiempo t.
Las muestras se recolectarán desde antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8, luego antes de la dosis en el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 3 (cada ciclo es de 28 días)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Onconova Therapeutics, Inc.

Investigadores

  • Silla de estudio: Victor Moyo, MD, Onconova Therapeutics

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

29 de marzo de 2023

Finalización primaria (Estimado)

1 de enero de 2026

Finalización del estudio (Estimado)

1 de febrero de 2026

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de enero de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

27 de enero de 2023

Publicado por primera vez (Actual)

30 de enero de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

12 de diciembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de diciembre de 2023

Última verificación

1 de diciembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 19-02

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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