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Studio di Narazaciclib (ON 123300) più letrozolo nel carcinoma endometriale endometrioide metastatico ricorrente di basso grado

5 dicembre 2023 aggiornato da: Onconova Therapeutics, Inc.

Uno studio multicentrico di fase 1/2a su Narazaciclib (ON 123300) in combinazione con letrozolo come terapia di seconda o terza linea per il trattamento del carcinoma endometriale endometrioide metastatico ricorrente di basso grado

Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia di dosi crescenti di narazaciclib (ON 123300) in combinazione con la dose giornaliera standard (2,5 mg) di letrozolo come trattamento di seconda o terza linea in pazienti con carcinoma endometriale endometrioide metastatico di basso grado ricorrente.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio di fase 1/2a, in aperto, multicentrico per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di dosi crescenti di narazaciclib (ON 123300) in combinazione con letrozolo come trattamento di seconda o terza linea per pazienti con metastasi ricorrenti a bassa carcinoma endometriale endometrioide di grado. Verranno inoltre valutate la farmacocinetica e la farmacodinamica.

Nella Fase 1, i pazienti idonei con LGEEC metastatico ricorrente documentato saranno arruolati in coorti a dose crescente. Le coorti riceveranno dosi crescenti di narazaciclib orale giornaliero a partire da 160 mg per via orale, una volta al giorno, in combinazione con letrozolo 2,5 mg per via orale, una volta al giorno, in cicli di 28 giorni in un tipico disegno 3 + 3. La dose di narazaciclib sarà aumentata con incrementi di 40 mg/die da coorte a coorte fino alla dose massima tollerata (MTD) e/o alla dose minima biologicamente efficace (MBED) di narazaciclib per via orale, una volta al giorno, in combinazione con letrozolo 2,5 mg per via orale , una volta al giorno, viene raggiunto e viene stabilito l'RP2D della combinazione. Saranno arruolati da tre a 6 pazienti per coorte di dose nella fase 1. Nella fase 2a, narazaciclib e letrozolo presso l'RP2D stabilito nella fase 1 saranno somministrati a circa 30 pazienti idonei con LGEEC metastatico ricorrente documentato per cicli di 28 giorni. Il trattamento continuerà fino alla progressione della malattia, al ritiro del paziente o a una tossicità correlata al farmaco inaccettabile.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

60

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Arizona
      • Tucson, Arizona, Stati Uniti, 85711
        • Reclutamento
        • Arizona Oncology Associates, PC - HOPE
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Joseph Buscema, MD
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55404
        • Reclutamento
        • Minnesota Oncology Hematology, P.A.
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Timothy G Larson, MD
    • New York
      • Mineola, New York, Stati Uniti, 11501
        • Reclutamento
        • Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Bhavana Pothuri, MD
      • New York, New York, Stati Uniti, 10016
        • Reclutamento
        • NYU Langone
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Bhavana Pothuri, MD
    • Oregon
      • Eugene, Oregon, Stati Uniti, 97401
        • Reclutamento
        • Willamette Valley Cancer Institute and Research Center
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Charles K Anderson, MD
    • South Carolina
      • Greenville, South Carolina, Stati Uniti, 29605
        • Reclutamento
        • Greenville Health System, Institute for Oncology Clinical Research
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • W. Jeff Edenfield, MD
    • Texas
      • Dallas, Texas, Stati Uniti, 75246
        • Reclutamento
        • Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Noelle G Cloven, MD
      • Fort Worth, Texas, Stati Uniti, 76104
        • Reclutamento
        • Texas Oncology - Fort Worth Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Noelle G Cloven, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Deve avere 18 anni di età, o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio, al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
  2. Hanno confermato il cancro dell'endometrio endometrioide di basso grado [Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Grado 1 o 2] (LGEEC). L'istologia tumorale mista è consentita se la componente non endometrioide è <5%.
  3. Malattia metastatica ricorrente o malattia avanzata (stadio IV).
  4. - Avere ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint (singolo agente o in combinazione con un'altra terapia antitumorale) se disponibile per questa indicazione e NON controindicata.
  5. - Hanno ricevuto 1 o 2 linee precedenti di terapia sistemica per la malattia metastatica. Il paziente NON ha ricevuto più di 2 linee precedenti di terapia sistemica per LGEEC metastatico (inclusi inibitori del checkpoint, terapia ormonale o chemioterapia). È consentita una precedente radioterapia a fasci esterni, brachiterapia e/o intervento chirurgico per malattia localizzata e non viene conteggiata come linea di terapia.
  6. Avere malattie misurabili al di fuori del campo irradiato.
  7. Sono disponibili i risultati dell'immunoistochimica (IHC) della riparazione del mismatch locale (MMR) (sia i pazienti con deficit di riparazione del mismatch difettoso (dMMR) che con deficit della proteina di riparazione del mismatch (MMRP) (MMRp) sono idonei e saranno documentati per scopi di ricerca).
  8. Avere lo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1.
  9. Tessuto per stato del recettore di estrogeni/progesterone e classificazione molecolare (biopsia inclusa in paraffina o fresca se non disponibile).

  10. Avere una funzione organica adeguata come indicato da quanto segue:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0×109/L
    2. Piastrine ≥100×109/L
    3. Emoglobina ≥9,0 g/dL
    4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5
    5. Clearance della creatinina ≥60/mL, come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault
    6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) al di sotto di 3,0 × il limite superiore della norma (ULN) (o ALT e AST ≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche).
    7. Bilirubina sierica totale <1,5×ULN; o bilirubina totale ≤3,0 × ULN con bilirubina diretta entro il range normale del laboratorio centrale nei partecipanti con sindrome di Gilbert ben documentata.
  11. Avere un intervallo QT (QTc) corretto al basale <470 msec.
  12. Sono in grado di ingoiare farmaci per via orale.
  13. Avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

  14. Sesso e requisiti contraccettivi/di barriera

    a) Sono in postmenopausa, definite come: i) L'ultimo periodo mestruale della paziente si è verificato più di 12 mesi prima dello screening senza alcuna causa medica alternativa, e ii) Lo stato postmenopausale della paziente è confermato dallo screening della concentrazione sierica dell'ormone follicolo-stimolante >40 milli-International unità/ml (mIU/mL); o iii) La paziente è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale e/o isterectomia) OPPURE b) Deve avere un test di gravidanza negativo allo screening e all'ingresso nello studio (Ciclo 1 Giorno 1) se non in postmenopausa e c) L'uso di contraccettivi deve essere coerente con regolamenti riguardanti i metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici se non in postmenopausa.

    Le pazienti sotto i 55 anni con ovaie intatte saranno sottoposte a verifica ormonale.

  15. Sono in grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

  1. EEC non di basso grado (non FIGO gradi 1 o 2) o adenocarcinoma non endometrioide, sarcoma, carcinoma a piccole cellule con differenziazione neuroendocrina o tumori non epiteliali come criteri di esclusione.
  2. Ha ricevuto in passato un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6.
  3. Avere qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe al paziente di partecipare allo studio o presenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente.
  4. Sono a rischio di torsione di punta (TdP): pazienti che hanno un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (p. es., dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >470 msec) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia o che hanno una storia di rischio aggiuntivo fattori per TdP (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o che stanno attualmente assumendo farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc.
  5. Avere malattie mediche intercorrenti o significative incontrollate, gravi condizioni mediche di base, reperti di laboratorio anormali o malattie psichiatriche/situazione sociale che potrebbero, a giudizio dello Sperimentatore o dello Sponsor, impedire al partecipante di ricevere il trattamento dello studio o di essere seguito in questo studio, o altrimenti rende il partecipante inappropriato per lo studio, inclusi ma non limitati a infezione in corso o attiva, sanguinamento, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare ossigeno-dipendente e malattie psichiatriche/situazioni sociali che limitano la partecipazione rispetto alle procedure dello studio e requisiti.
  6. Stanno attualmente assumendo o entro 5 emivite dall'assunzione di forti induttori e inibitori dell'enzima del citocromo P450 (CYP) 2C8 e CYP3A4.
  7. Avere una storia recente di eventi tromboembolici venosi, definiti come eventi che si verificano <6 mesi prima dello screening e anche attualmente in terapia, ipercoagulabilità sottostante nota o un evento tromboembolico maggiore negli ultimi 2 anni.
  8. Avere diarrea di grado ≥2 al basale.
  9. Avere ipercalcemia di grado ≥3 (calcio sierico corretto > 12,5 mg/dL).
  10. Sono madri incinte o che allattano.
  11. - Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 14 giorni prima dello screening per consentire la guarigione postoperatoria della ferita chirurgica e del sito (i).
  12. Hanno ricevuto vaccini vivi attenuati recenti (entro 28 giorni prima dello screening).
  13. Avere un'infezione attiva, comprese infezioni batteriche o fungine o infezione virale attiva o carica virale, incluso qualsiasi virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS -CoV-2) (COVID-19).

  14. Hanno attualmente o sono stati trattati negli ultimi 2 anni, per qualsiasi altro cancro o tumore maligno, ad eccezione di:

    1. Cancro della pelle non melanoma, compreso il carcinoma basocellulare della pelle
    2. Carcinoma in situ della cervice trattato curativamente.

  15. Avere qualsiasi cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anormalità della ripolarizzazione cardiaca o una storia di uno dei seguenti:

    1. Sincope di eziologia cardiovascolare
    2. Aritmia ventricolare di origine patologica
    3. Arresto cardiaco improvviso
    4. Storia documentata di insufficienza cardiaca congestizia con ridotta frazione di eiezione.

  16. Avere una polmonite interstiziale o una grave compromissione della funzione polmonare definita come:

    1. Capacità vitale e capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) di ≤50% dei valori normali previsti, o
    2. Saturazione di ossigeno (O2) a riposo in ambiente ambiente di ≤88%.

  17. Avere ricevuto nei 21 giorni precedenti lo screening, sta attualmente ricevendo o intende ricevere durante lo studio qualsiasi terapia antitumorale non in studio, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:

    1. Agente antitumorale
    2. Agente investigativo
    3. Intervento chirurgico
    4. Intervento radioattivo, inclusa qualsiasi radioterapia (include radiazioni su una lesione isolata). (È ammessa la radiazione palliativa a lesioni che non sono lesioni bersaglio).
  18. Avere metastasi del sistema nervoso centrale o carcinomatosi leptomeningea.
  19. Avere una storia di o uveite in corso/attiva.
  20. Non sono candidati al trattamento con letrozolo

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Dosi giornaliere crescenti di narazaciclib in combinazione con letrozolo (2,5 mg al giorno)

Fase 1: iniziando con 160 mg al giorno di narazaciclib, i pazienti riceveranno dosi crescenti di narazaciclib (compresse orali/una volta al giorno) in combinazione con 2,5 mg di letrozolo (compressa orale/una volta al giorno).

Fase 2: tutti i pazienti riceveranno la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) della combinazione di narazaciclib (compresse orali) e letrozolo (compressa orale/QD)
Droga: Letrozolo 2,5 mg
Tavoletta
Altri nomi:
  • Femara
Droga: Narazaciclib
Compresse arancioni, ciascuna contenente 40 mg o 120 mg di narazaciclib come narazaciclib monolattato
Altri nomi:
  • SU 123300, HX-301

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Le tossicità limitanti la dose (DLT) saranno tabulate e riassunte per coorte
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino alla fine del ciclo 1 (28 giorni)
Numero di DLT per coorte
Dalla prima dose fino alla fine del ciclo 1 (28 giorni)
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), inclusi i DLT, saranno classificati in base al CTCAE v5.0
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino a 30 giorni dopo la dose finale, fino a circa 1 anno
Percentuale di pazienti che hanno manifestato TEAE, per classificazione per sistemi e organi (SOC) e termine preferito
Dalla prima dose fino a 30 giorni dopo la dose finale, fino a circa 1 anno
Fase 2 - Sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 24 settimane secondo la valutazione dello sperimentatore
Lasso di tempo: Misurato dalla prima dose fino a 24 settimane
Progressione o altro stato determinato dalla valutazione RECIST
Misurato dalla prima dose fino a 24 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
PFS a 16 settimane secondo la valutazione dello sperimentatore
Lasso di tempo: Misurato dalla prima dose fino a 16 settimane
Progressione o altro stato determinato dalla valutazione RECIST
Misurato dalla prima dose fino a 16 settimane
Tasso di risposta completa (CR).
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Percentuale di pazienti che ottengono una CR secondo RECIST
Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Tasso di risposta parziale (PR).
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Percentuale di pazienti che ottengono una PR secondo RECIST
Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Tasso di malattia stabile (SD).
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Percentuale di pazienti che mantengono SD secondo RECIST
Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Tasso di risposta globale (ORR uguale a CR + PR)
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Percentuale di pazienti che ottengono una CR o PR secondo RECIST
Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Tasso di controllo della malattia (DCR uguale a CR+PR+SD)
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Percentuale di pazienti che ottengono una CR o una PR o mantengono una SD secondo RECIST
Dalla prima dose fino al verificarsi della risposta o della progressione, fino a 1 anno
Durata della risposta (DoR)
Lasso di tempo: Dal momento della risposta fino alla progressione, fino a circa 1 anno
Tempo dalla definizione della risposta alla diagnosi della progressione. Verrà fornita una curva di Kaplan-Meier.
Dal momento della risposta fino alla progressione, fino a circa 1 anno
Tempo di risposta (TTR)
Lasso di tempo: Dalla prima dose fino alla risposta o alla progressione, fino a circa 1 anno.
Tempo dalla prima dose fino alla definizione della risposta. Verrà fornita una curva di Kaplan-Meier.
Dalla prima dose fino alla risposta o alla progressione, fino a circa 1 anno.
Sopravvivenza globale mediana (mOS)
Lasso di tempo: Dal momento della prima dose fino a 2 anni dopo la fine del trattamento (fino a circa 3 anni).
Tempo dalla prima dose fino alla morte per qualsiasi causa. Verrà fornita una curva di Kaplan-Meier.
Dal momento della prima dose fino a 2 anni dopo la fine del trattamento (fino a circa 3 anni).
PFS mediana secondo la valutazione dello sperimentatore
Lasso di tempo: Misurato dalla prima dose fino alla diagnosi di progressione, inclusi 2 anni di follow-up dopo l'interruzione del trattamento.
Tempo dalla prima dose alla progressione mediante valutazione RECIST. Verrà fornita una curva di Kaplan-Meier.
Misurato dalla prima dose fino alla diagnosi di progressione, inclusi 2 anni di follow-up dopo l'interruzione del trattamento.

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Farmacocinetica (PK): concentrazione plasmatica massima del farmaco (Cmax)
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti prima della dose fino a 24 ore dopo la dose nei giorni 1 e 8, quindi pre-dose il giorno 1 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 3
Massima concentrazione di farmaco misurata nei campioni PK
I campioni verranno raccolti prima della dose fino a 24 ore dopo la dose nei giorni 1 e 8, quindi pre-dose il giorno 1 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 3
Misurazione dei livelli di attività della tirosina chinasi (TKa) nel siero
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti a Screening, Days, 1, 8, 15, 22, 29, quindi mensilmente fino alla fine del trattamento, fino a circa 1 anno
La tirosina chinasi 1 (TK1) è un enzima metabolico fondamentalmente coinvolto nella sintesi del DNA che svolge un ruolo fondamentale nella proliferazione cellulare
I campioni verranno raccolti a Screening, Days, 1, 8, 15, 22, 29, quindi mensilmente fino alla fine del trattamento, fino a circa 1 anno
PK: Tempo per raggiungere Cmax (Tmax)
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti prima della dose fino a 24 ore dopo la dose nei giorni 1 e 8, quindi pre-dose il giorno 1 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 3 (ogni ciclo è di 28 giorni)
Tempo dalla somministrazione fino alla raccolta dei campioni PK con la più alta concentrazione di farmaco.
I campioni verranno raccolti prima della dose fino a 24 ore dopo la dose nei giorni 1 e 8, quindi pre-dose il giorno 1 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 3 (ogni ciclo è di 28 giorni)
PK: area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dall'ora 0 all'ora dell'ultimo campione quantificabile (AUC0-t)
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti prima della dose fino a 24 ore dopo la dose nei giorni 1 e 8, quindi pre-dose il giorno 1 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 3 (ogni ciclo è di 28 giorni)
L'area sotto la curva concentrazione-tempo dal dosaggio (tempo 0) al tempo t.
I campioni verranno raccolti prima della dose fino a 24 ore dopo la dose nei giorni 1 e 8, quindi pre-dose il giorno 1 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 3 (ogni ciclo è di 28 giorni)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Onconova Therapeutics, Inc.

Investigatori

  • Cattedra di studio: Victor Moyo, MD, Onconova Therapeutics

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

29 marzo 2023

Completamento primario (Stimato)

1 gennaio 2026

Completamento dello studio (Stimato)

1 febbraio 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

19 gennaio 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 gennaio 2023

Primo Inserito (Effettivo)

30 gennaio 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

12 dicembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

5 dicembre 2023

Ultimo verificato

1 dicembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 19-02

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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