EON : Une étude de phase II à un seul bras sur l'étigilimab (OMP-313M32) en association avec l'inhibition des points de contrôle (nivolumab) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire récurrent résistant au platine

Critère d'intégration:

Les critères d'inclusion seront évalués dans les 28 jours suivant le début du traitement de l'étude :

1. Capacité à fournir un consentement éclairé signé.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
3. Volonté et capacité à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, la biopsie et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
4. Histologie montrant un cancer récurrent de l'ovaire, du péritoine ou des trompes à cellules claires.
5. Maladie résistante ou réfractaire au platine telle que définie par la progression de la maladie sous un régime contenant du platine ou la récurrence de la maladie dans les 180 jours suivant le traitement précédent au platine.

Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 modifié. Aux fins de cette étude, une maladie mesurable est définie au moins une « lésion cible » qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (dimension la plus longue à enregistrer). Chaque lésion cible doit être > 20 mm lorsqu'elle est mesurée par des techniques conventionnelles, y compris la palpation, la radiographie simple, la tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM), ou > 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie spiralée. La lésion cible doit être distincte des autres zones tumorales sélectionnées pour les biopsies de prétraitement. L'imagerie pré-thérapeutique doit être réalisée dans les 4 semaines suivant le début du traitement. 7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. 8. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous.

1. Hémoglobine ≥9,0 g/dL.
2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3.
3. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (>75 000/mm3).
4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être

   • 5x LSN.

6. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou CL de la créatinine calculée > 40 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine : CL de la créatinine (mL/ min)

   • Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL) 9. Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées.

Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
2. Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie). dix. A une tumeur maligne primaire du système nerveux central (SNC) ou des métastases du SNC non liées/actives connues et/ou une méningite carcinomateuse.

1. Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils répondent aux critères suivants : stables sur le plan clinique pendant au moins 4 semaines et ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et ne prennent pas de stéroïdes 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude. Les métastases cérébrales stables selon cette définition doivent être établies avant la première dose du médicament à l'étude.
2. Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques (c'est-à-dire aucun symptôme neurologique, aucun besoin de corticostéroïdes et aucune lésion > 1,5 cm) peuvent participer mais nécessiteront une imagerie régulière du cerveau en tant que site de la maladie.
3. Les sujets présentant des symptômes du SNC doivent subir une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau pour exclure les métastases cérébrales nouvelles ou progressives. Les métastases médullaires sont acceptables. Cependant, les sujets avec une compression de la moelle épinière doivent être exclus.

Critère d'exclusion:

Les critères d'exclusion seront évalués dans les 28 jours suivant le début du traitement de l'étude et sont énumérés ci-dessous.

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours.
2. Traitement préalable avec des agonistes du CD137, des anticorps anti-TIGIT, des anticorps anti-CTLA-4 ou anti-PDL1/PD1.
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
4. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose du médicament à l'étude. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par les promoteurs de l'étude et l'investigateur.

5. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l'investigateur principal.
   2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement expérimental ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur principal.
6. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer.

7. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Note:

   La chirurgie locale des lésions isolées à visée palliative est acceptable.

8. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

9. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Voici les exceptions à ce critère.

   un. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie. b. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.

   c. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique. d. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation avec l'investigateur principal. e. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.

10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
11. Toute condition médicale, sociale ou psychologique qui interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
12. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

13. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception des antécédents suivants.

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive.
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
14. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
15. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, chacune de préférence avec contraste intraveineux (IV) du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
16. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose des thérapies d'essai. Les exceptions à ce critère sont énumérées ci-dessous.

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'IP.
19. Patientes enceintes ou allaitantes ou en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de la thérapie combinée Nivolumab/Etigilimab.
20. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
21. Obstruction partielle ou complète de l'intestin grêle ou du gros intestin non résolue.
22. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.