EON: uno studio di fase II a braccio singolo su Etigilimab (OMP-313M32) in combinazione con l'inibizione del checkpoint (Nivolumab) in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale recidivante resistente al platino

Criterio di inclusione:

I criteri di inclusione saranno valutati entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

1. Capacità di fornire il consenso informato firmato.
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi trattamenti, biopsia e visite ed esami programmati, incluso il follow-up.
4. Istologia che mostra recidiva di carcinoma ovarico a cellule chiare, peritoneale o delle tube di Falloppio.
5. Malattia resistente o refrattaria al platino come definita dalla progressione della malattia con un regime contenente platino o recidiva della malattia entro 180 giorni dal precedente trattamento con platino.

Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 modificato. Ai fini di questo studio si definisce malattia misurabile almeno una "lesione target" che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare). Ciascuna lesione target deve essere >20 mm se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, radiografia semplice, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica per immagini (MRI), o >10 mm se misurata mediante TC spirale. La lesione target deve essere distinta da altre aree tumorali selezionate per le biopsie pre-trattamento. L'imaging pre-trattamento deve essere eseguito entro 4 settimane dall'inizio della terapia. 7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. 8. Adeguata normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito.

1. Emoglobina ≥9,0 g/dL.
2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm3.
3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>75.000/mm3).
4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN. Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere

   • 5 volte l'ULN.

6. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina: CL creatinina (ml/ minimo)

   • Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL) 9. Evidenza di stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per pazienti di sesso femminile in pre-menopausa.

Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

1. Le donne di età <50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
2. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia). 10. Ha un tumore maligno primario del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC note non correlate/attive e/o meningite carcinomatosa.

1. I soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche precedentemente trattate possono partecipare a condizione che soddisfino i seguenti criteri: clinicamente stabili per almeno 4 settimane e non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e siano senza steroidi 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Le metastasi cerebrali stabili secondo questa definizione dovrebbero essere stabilite prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
2. I soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche (cioè senza sintomi neurologici, senza necessità di corticosteroidi e senza lesione > 1,5 cm) possono partecipare ma richiederanno immagini regolari del cervello come sede della malattia.
3. I soggetti con sintomi a carico del sistema nervoso centrale devono essere sottoposti a tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) del cervello per escludere metastasi cerebrali nuove o progressive. La metastasi del midollo spinale è accettabile. Tuttavia, i soggetti con compressione del midollo spinale devono essere esclusi.

Criteri di esclusione:

I criteri di esclusione saranno valutati entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio e sono elencati di seguito.

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 28 giorni.
2. Trattamento precedente con agonisti CD137, anticorpi anti-TIGIT, anticorpi anti-CTLA-4 o anti-PDL1/PD1.
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato dagli sponsor dello studio e dallo sperimentatore.

5. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sperimentatore primario.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con terapia sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore primario.
6. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro.

7. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota:

   La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

8. Storia del trapianto di organi allogenici.

9. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Le seguenti sono eccezioni a questo criterio.

   UN. Pazienti con vitiligine o alopecia. B. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale.

   C. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica. D. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore primario. e. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.

10. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
11. Qualsiasi condizione medica, sociale o psicologica che possa interferire con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
12. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

13. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione delle seguenti storie.

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
15. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibile) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto endovenoso (IV) del cervello prima dell'ingresso nello studio.
16. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose delle terapie di prova. Di seguito sono elencate le eccezioni a questo criterio.

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di combinazione Nivolumab/Etigilimab.
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
21. Ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue o crasso non risolta.
22. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.