EON: een eenarmige fase II-studie van etigilimab (OMP-313M32) in combinatie met checkpoint-inhibitie (nivolumab) bij patiënten met platina-resistente, recidiverende epitheliale ovariumkanker

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria worden beoordeeld binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling:

1. Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
3. Bereidheid en vermogen om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, biopsie en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
4. Histologie die terugkerende heldere celkanker, eierstokkanker, peritoneale kanker of eileiderkanker toont.
5. Platina-resistente of -refractaire ziekte zoals gedefinieerd door ziekteprogressie op een platinabevattend regime of recidief van ziekte binnen 180 dagen na eerdere behandeling met platina.

Meetbare ziekte hebben op basis van aangepaste RECIST 1.1. Voor de doeleinden van deze studie wordt meetbare ziekte gedefinieerd als ten minste één "doellaesie" die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste dimensie moet worden vastgelegd). Elke doellaesie moet groter zijn dan 20 mm wanneer gemeten met conventionele technieken, waaronder palpatie, gewone röntgenfoto's, computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), of > 10 mm wanneer gemeten met spiraal-CT. De doellaesie moet onderscheiden zijn van andere tumorgebieden die zijn geselecteerd voor biopsieën voorafgaand aan de behandeling. Beeldvorming vóór de behandeling moet binnen 4 weken na aanvang van de therapie worden uitgevoerd. 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1. 8. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd.

1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl.
2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm3.
3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (>75.000/mm3).
4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.

5. ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval

   • 5x ULN.

6. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring: Creatinine CL (ml/ minuut)

   • Gewicht (kg) x (140 - leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dl) 9. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten.

Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

1. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
2. Vrouwen ≥50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie). 10. Heeft een primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS) of bekende niet-gerelateerde/actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.

1. Proefpersonen met eerder behandelde, asymptomatische hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze voldoen aan de volgende criteria: klinisch stabiel gedurende ten minste 4 weken en geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en steroïden 14 dagen voorafgaand aan dosering met studiemedicatie zijn gestopt. Stabiele hersenmetastasen volgens deze definitie moeten worden vastgesteld voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Proefpersonen met asymptomatische hersenmetastasen (dwz geen neurologische symptomen, geen vereisten voor corticosteroïden en geen laesie > 1,5 cm) kunnen deelnemen, maar zullen regelmatig beeldvorming van de hersenen als plaats van ziekte nodig hebben.
3. Personen met CZS-symptomen moeten een computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen ondergaan om nieuwe of progressieve hersenmetastasen uit te sluiten. Ruggenmergmetastasen zijn acceptabel. Proefpersonen met compressie van het ruggenmerg moeten echter worden uitgesloten.

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria worden binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling beoordeeld en staan ​​hieronder vermeld.

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 28 dagen.
2. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, anti-TIGIT-antilichamen, anti-CTLA-4- of anti-PDL1/PD1-antilichamen.
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
4. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of PK-eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door studiesponsors en de onderzoeker.

5. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

   1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de hoofdonderzoeker.
   2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met experimentele therapie, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker.
6. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker.

7. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking:

   Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.

8. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

9. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). De volgende zijn uitzonderingen op deze criteria.

   A. Patiënten met vitiligo of alopecia. B. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging.

   C. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is. D. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker. e. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.

10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
11. Elke medische, sociale of psychologische aandoening die de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.
12. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

13. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve de volgende geschiedenissen.

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling.
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
14. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
15. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met intraveneus (IV) contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
16. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≥470 ms.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van proeftherapieën. Hieronder vindt u de uitzonderingen op dit criterium.

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
18. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 90 dagen na de laatste dosis IP.
19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de combinatietherapie met nivolumab/etigilimab.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Onopgeloste gedeeltelijke of volledige kleine of grote darmobstructie.
22. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.