EON: Et enkeltarms fase II-studie af Etigilimab (OMP-313M32) i kombination med checkpoint-hæmning (Nivolumab) hos patienter med platin-resistent, tilbagevendende epitelial ovariecancer

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier vil blive vurderet inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling:

1. Evne til at give underskrevet informeret samtykke.
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart.
3. Vilje og evne til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling, biopsi og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.
4. Histologi, der viser tilbagevendende klarcellet ovarie-, peritoneal- eller æggelederkræft.
5. Platinresistent eller refraktær sygdom som defineret ved progression af sygdommen på et platinholdigt regime eller recidiv af sygdommen inden for 180 dage efter tidligere platinbehandling.

Har målbar sygdom baseret på modificeret RECIST 1.1. Til formålet med denne undersøgelse er målbar sygdom defineret mindst én "mållæsion", der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres). Hver mållæsion skal være >20 mm, når den måles med konventionelle teknikker, inklusive palpation, almindelig røntgen, computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller >10 mm, når den måles ved spiral-CT. Mållæsionen skal være adskilt fra andre tumorområder, der er udvalgt til biopsier før behandling. Billeddiagnostik før behandling skal udføres inden for 4 uger efter behandlingsstart. 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1. 8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor.

1. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL.
2. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm3.
3. Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>75.000/mm3).
4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN, medmindre der er levermetastaser, i hvilket tilfælde det skal være

   • 5x ULN.

6. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance: Kreatinin CL (mL/ min)

   • Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) 9. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter.

Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

1. Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
2. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoeiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi). 10. Har primær malignitet i centralnervesystemet (CNS) eller kendte ikke-relaterede/aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.

1. Forsøgspersoner med tidligere behandlede, asymptomatiske hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de opfylder følgende kriterier: klinisk stabile i mindst 4 uger og ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og er ude af steroider 14 dage før dosering med undersøgelsesmedicin. Stabile hjernemetastaser ifølge denne definition bør etableres før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Personer med asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, ingen krav til kortikosteroider og ingen læsion >1,5 cm) kan deltage, men vil kræve regelmæssig billeddannelse af hjernen som et sygdomssted.
3. Personer med CNS-symptomer bør gennemgå en computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen for at udelukke nye eller progressive hjernemetastaser. Rygmarvsmetastaser er acceptabelt. Personer med rygmarvskompression skal dog udelukkes.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier vil blive vurderet inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling og er anført nedenfor.

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 28 dage.
2. Forudgående behandling med CD137-agonister, anti-TIGIT antistof, anti-CTLA-4 eller anti-PDL1/PD1 antistoffer.
3. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
4. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem undersøgelsessponsorer og investigator.

5. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med den primære investigator.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med forsøgsbehandling, kan kun inkluderes efter konsultation med den primære investigator.
6. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling.

7. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk:

   Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

8. Historie om allogen organtransplantation.

9. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium.

   en. Patienter med vitiligo eller alopeci. b. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning.

   c. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi. d. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den primære investigator. e. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.

10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
11. Enhver medicinsk, social eller psykologisk tilstand, der ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
12. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

13. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra følgende historier.

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
14. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
15. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med intravenøs (IV) kontrast i hjernen, før studiestart.
16. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms.

17. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandlinger. Nedenstående er undtagelserne fra dette kriterium.

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
18. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 90 dage efter den sidste dosis af IP.
19. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer eller af reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis Nivolumab/Etigilimab kombinationsbehandling.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
21. Uløst delvis eller fuldstændig tynd- eller tyktarmsobstruktion.
22. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.