EON: Jednoramenná studie fáze II Etigilimabu (OMP-313M32) v kombinaci s inhibicí kontrolního bodu (Nivolumab) u pacientek s recidivujícím epiteliálním karcinomem vaječníků odolným vůči platině

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení budou posouzena do 28 dnů od zahájení studijní léčby:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia.
3. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby, biopsie a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
4. Histologie ukazující recidivující jasnobuněčný karcinom vaječníků, peritonea nebo vejcovodů.
5. Onemocnění rezistentní nebo refrakterní na platinu, jak je definováno progresí onemocnění při režimu obsahujícím platinu nebo recidivou onemocnění během 180 dnů po předchozí léčbě platinou.

Mít měřitelnou nemoc na základě upraveného RECIST 1.1. Pro účely této studie je měřitelné onemocnění definováno alespoň jednou "cílovou lézí", kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán). Každá cílová léze musí být > 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, počítačové tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), nebo > 10 mm při měření spirálním CT. Cílová léze musí být odlišná od ostatních nádorových oblastí vybraných pro biopsie před léčbou. Snímání před léčbou musí být provedeno do 4 týdnů od zahájení léčby. 7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. 8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže.

1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl.
2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm3.
3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/L (>75 000/mm3).
4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být

   • 5x ULN.

6. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu: Kreatinin CL (ml/ min)

   • Hmotnost (kg) x (140 - Věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl) 9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní sérový těhotenský test u žen před menopauzou.

Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii). 10. Má primární malignitu centrálního nervového systému (CNS) nebo známé nesouvisející/aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.

1. Subjekty s dříve léčenými asymptomatickými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že splňují následující kritéria: klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a jsou bez steroidů 14 dní před dávkováním studované medikace. Stabilní mozkové metastázy podle této definice by měly být stanoveny před první dávkou studovaného léku.
2. Subjekty s asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez neurologických symptomů, bez požadavků na kortikosteroidy a bez léze >1,5 cm) se mohou zúčastnit, ale budou vyžadovat pravidelné zobrazování mozku jako místa onemocnění.
3. Subjekty se symptomy CNS by měly podstoupit skenování počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) mozku, aby se vyloučily nové nebo progresivní mozkové metastázy. Metastázy do míchy jsou přijatelné. Je však třeba vyloučit subjekty s kompresí míchy.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení budou posouzena do 28 dnů od zahájení studijní léčby a jsou uvedena níže.

1. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 28 dnů.
2. Předchozí léčba agonisty CD137, protilátkou anti-TIGIT, protilátkami anti-CTLA-4 nebo anti-PDL1/PD1.
3. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
4. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 28 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku. Pokud nenastane dostatečná doba vymytí kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem látky, bude vyžadována delší doba vymytí, jak bylo dohodnuto sponzory studie a zkoušejícím.

5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s primárním zkoušejícím.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se exacerbace léčbou hodnocenou terapií zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s primárním zkoušejícím.
6. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.

7. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka:

   Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

8. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Níže jsou uvedeny výjimky z tohoto kritéria.

   A. Pacienti s vitiligem nebo alopecií. b. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.

   C. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. d. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s primárním zkoušejícím. E. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.

10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
11. Jakýkoli zdravotní, sociální nebo psychologický stav, který by narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
12. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

13. Anamnéza jiné primární malignity kromě následujících anamnéz.

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
14. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
15. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, nejlépe s intravenózním (IV) kontrastem mozku.
16. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms.

17. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou zkušebních terapií. Níže jsou uvedeny výjimky z tohoto kritéria.

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
18. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 90 dnů po poslední dávce IP.
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie nivolumab/etigilimab.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
21. Nevyřešená částečná nebo úplná obstrukce tenkého nebo tlustého střeva.
22. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.