EON: одногрупповое исследование фазы II этигилимаба (OMP-313M32) в сочетании с ингибированием контрольной точки (ниволумаб) у пациентов с резистентным к платине рецидивирующим эпителиальным раком яичников

Критерии включения:

Критерии включения будут оцениваться в течение 28 дней после начала лечения:

1. Возможность предоставления подписанного информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования.
3. Готовность и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая лечение, биопсию, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
4. Гистология показывает рецидивирующий светлоклеточный рак яичников, брюшины или маточной трубы.
5. Резистентное или рефрактерное к платине заболевание, определяемое прогрессированием заболевания при лечении препаратами, содержащими платину, или рецидивом заболевания в течение 180 дней после предыдущего лечения препаратами платины.

Наличие измеримого заболевания на основе модифицированного RECIST 1.1. Для целей данного исследования поддающееся измерению заболевание определяется как минимум одним «целевым поражением», которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самое длинное измеряемое измерение). Каждое целевое поражение должно быть > 20 мм при измерении традиционными методами, включая пальпацию, обычный рентген, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), или > 10 мм при измерении с помощью спиральной КТ. Целевое поражение должно отличаться от других областей опухоли, выбранных для биопсии перед лечением. Визуализация перед лечением должна быть выполнена в течение 4 недель после начала терапии. 7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. 8. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже.

1. Гемоглобин ≥9,0 г/дл.
2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм3.
3. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>75 000/мм3).
4. Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН. Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с лечащим врачом.

5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x ULN, если нет метастазов в печень, в этом случае она должна быть

   • 5x ВГН.

6. Измеренный клиренс креатинина (CL) >40 мл/мин или расчетный CL креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина: CL креатинина (мл/мин) мин)

   • Вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл) 9. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин в пременопаузе.

Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

1. Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
2. Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последней менструацией >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия). 10. Имеет первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) или известные несвязанные/активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.

1. Субъекты с ранее леченными бессимптомными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они соответствуют следующим критериям: клинически стабильны в течение не менее 4 недель и не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды за 14 дней до приема исследуемого препарата. Стабильные метастазы в мозг по этому определению должны быть установлены до первой дозы исследуемого препарата.
2. Субъекты с бессимптомными метастазами в головной мозг (т. е. без неврологических симптомов, без потребности в кортикостероидах и без поражения > 1,5 см) могут участвовать, но им требуется регулярная визуализация головного мозга как очага заболевания.
3. Субъекты с симптомами ЦНС должны пройти компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, чтобы исключить новые или прогрессирующие метастазы в головной мозг. Метастазы в спинной мозг допустимы. Однако следует исключить субъектов со сдавлением спинного мозга.

Критерий исключения:

Критерии исключения будут оцениваться в течение 28 дней после начала исследуемого лечения и перечислены ниже.

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней.
2. Предшествующее лечение агонистами CD137, антителами к TIGIT, антителами к CTLA-4 или анти-PDL1/PD1.
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
4. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических свойств агента, потребуется более длительный период вымывания, по согласованию со спонсорами исследования и исследователем.

5. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с главным исследователем.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении исследуемой терапией не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.
6. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака.

7. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание:

   Допустима местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью.

8. История аллогенной трансплантации органов.

9. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Ниже приведены исключения из этого критерия.

   а. Пациенты с витилиго или алопецией. б. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии.

   в. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии. д. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем. е. Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.

10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
11. Любое медицинское, социальное или психологическое состояние, которое может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
12. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

13. История другого первичного злокачественного новообразования, за исключением следующих историй.

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива.
    2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
14. История лептоменингеального карциноматоза.
15. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным (в/в) контрастированием головного мозга до включения в исследование.
16. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс.

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы пробной терапии. Ниже перечислены исключения из этого критерия.

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 90 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
19. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью или имеют репродуктивный потенциал, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии ниволумаб/этигилимаб.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
21. Неразрешенная частичная или полная тонкокишечная или толстокишечная непроходимость.
22. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.