EON: un estudio de fase II de un solo brazo de etigilimab (OMP-313M32) en combinación con la inhibición de puntos de control (nivolumab) en pacientes con cáncer de ovario epitelial recurrente resistente al platino

Criterios de inclusión:

Los criterios de inclusión se evaluarán dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

1. Capacidad para proporcionar consentimiento informado firmado.
2. Edad ≥ 18 años al momento del ingreso al estudio.
3. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, la biopsia y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
4. Histología que muestra cáncer de ovario, peritoneal o de trompas de Falopio de células claras recidivante.
5. Enfermedad refractaria o resistente al platino definida por la progresión de la enfermedad en un régimen que contiene platino o la recurrencia de la enfermedad dentro de los 180 días posteriores al tratamiento previo con platino.

Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 modificado. A los efectos de este estudio, la enfermedad medible se define como al menos una "lesión diana" que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (la dimensión más larga que se ha de registrar). Cada lesión diana debe tener > 20 mm cuando se mide mediante técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN), o > 10 mm cuando se mide mediante TC helicoidal. La lesión diana debe ser distinta de otras áreas tumorales seleccionadas para biopsias previas al tratamiento. Las imágenes previas al tratamiento deben realizarse dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia. 7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. 8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación.

1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3.
3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000/mm3).
4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser

   • 5x ULN.

6. Depuración de creatinina (CL) medida >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina: CL de creatinina (ml/ min)

   • Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL) 9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para pacientes premenopáusicas femeninas.

Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
2. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía). 10 Tiene una neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC no relacionadas/activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.

1. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas previamente tratadas pueden participar siempre que cumplan con los siguientes criterios: clínicamente estables durante al menos 4 semanas y sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y sin esteroides 14 días antes de la dosificación con la medicación del estudio. Las metástasis cerebrales estables según esta definición deben establecerse antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticosteroides y sin lesiones >1,5 cm) pueden participar, pero requerirán imágenes periódicas del cerebro como sitio de la enfermedad.
3. Los sujetos con síntomas del SNC deben someterse a una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro para excluir metástasis cerebrales nuevas o progresivas. La metástasis de la médula espinal es aceptable. Sin embargo, los sujetos con compresión de la médula espinal deben ser excluidos.

Criterio de exclusión:

Los criterios de exclusión se evaluarán dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio y se enumeran a continuación.

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 28 días.
2. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos anti-TIGIT, anticuerpos anti-CTLA-4 o anti-PDL1/PD1.
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma oa las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por los patrocinadores del estudio y el investigador.

5. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   1. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el investigador principal.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerben por el tratamiento con la terapia en investigación pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.
6. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.

7. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota:

   La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

8. Historia del trasplante alogénico de órganos.

9. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio.

   a. Pacientes con vitíligo o alopecia. b. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.

   C. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica. d. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal. mi. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.

10. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
11. Cualquier condición médica, social o psicológica que pudiera interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
12. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

13. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por los siguientes antecedentes.

    1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
14. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
15. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con contraste intravenoso (IV) del cerebro antes de ingresar al estudio.
16. Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms.

17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de las terapias de prueba. A continuación se enumeran las excepciones a este criterio.

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
18. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 90 días después de la última dosis de IP.
19. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o con potencial reproductivo que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de Nivolumab/Etigilimab.
20. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
21. Obstrucción parcial o completa del intestino delgado o grueso no resuelta.
22. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.