EON: jednoramienne badanie fazy II dotyczące stosowania etigilimabu (OMP-313M32) w skojarzeniu z hamowaniem punktu kontrolnego (niwolumab) u pacjentów z platynoopornym, nawracającym nabłonkowym rakiem jajnika

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia zostaną ocenione w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania:

1. Możliwość dostarczenia podpisanej świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
3. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia, biopsji oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
4. Histologia wykazująca nawracającego jasnokomórkowego raka jajnika, otrzewnej lub jajowodu.
5. Choroba oporna lub oporna na platynę, zdefiniowana jako progresja choroby w schemacie zawierającym platynę lub nawrót choroby w ciągu 180 dni od poprzedniego leczenia platyną.

Mieć mierzalną chorobę w oparciu o zmodyfikowany RECIST 1.1. Dla celów tego badania mierzalna choroba jest zdefiniowana co najmniej jedną „zmianą docelową”, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy wymiar do zarejestrowania). Każda docelowa zmiana musi mieć >20 mm przy pomiarze konwencjonalnymi technikami, w tym palpacją, zwykłym prześwietleniem, tomografią komputerową (CT) i obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub >10 mm przy pomiarze przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej. Docelowa zmiana musi różnić się od innych obszarów guza wybranych do biopsji przed leczeniem. Obrazowanie przed leczeniem należy wykonać w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. 7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. 8. Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej.

1. Hemoglobina ≥9,0 g/dl.
2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/mm3.
3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>75 000/mm3).
4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.

5. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x GGN chyba, że ​​obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy

   • 5x GGN.

6. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny: CL kreatyniny (ml/ min)

   • Masa ciała (kg) x (140 - Wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl) 9. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u pacjentek przed menopauzą.

Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

1. Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
2. Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). 10. Ma pierwotny nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub znane niezwiązane/aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

1. Pacjenci z wcześniej leczonymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria: stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie i nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu oraz nie przyjmują sterydów 14 dni przed podaniem dawki badanego leku. Zgodnie z tą definicją stabilne przerzuty do mózgu należy ustalić przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Osoby z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, bez wymagań dotyczących kortykosteroidów i bez zmian >1,5 cm) mogą uczestniczyć, ale będą wymagać regularnego obrazowania mózgu jako miejsca choroby.
3. Osoby z objawami ze strony OUN powinny zostać poddane tomografii komputerowej (CT) lub rezonansowi magnetycznemu (MRI) mózgu w celu wykluczenia nowych lub postępujących przerzutów do mózgu. Przerzuty do rdzenia kręgowego są dopuszczalne. Należy jednak wykluczyć osoby z uciskiem rdzenia kręgowego.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia zostaną ocenione w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania i są wymienione poniżej.

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 28 dni.
2. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, przeciwciałami anty-TIGIT, przeciwciałami anty-CTLA-4 lub anty-PDL1/PD1.
3. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
4. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli ze względu na harmonogram lub właściwości PK środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami sponsorów badania i badacza.

5. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

   1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z głównym badaczem.
   2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia terapią eksperymentalną, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem.
6. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.

7. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Notatka:

   Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym.

8. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

9. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej przedstawiono wyjątki od tego kryterium.

   A. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem. B. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej.

   C. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego. D. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z głównym badaczem. mi. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.

10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
11. Jakikolwiek stan medyczny, społeczny lub psychologiczny, który mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
12. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

13. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących historii.

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
14. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
15. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z dożylnym (IV) kontrastem mózgu przed włączeniem do badania.
16. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms.

17. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką terapii próbnych. Poniżej wymieniono wyjątki od tego kryterium.

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
    3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 90 dni po ostatniej dawce IP.
19. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w okresie od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej niwolumabem/etigilimabem.
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
21. Nierozwiązana częściowa lub całkowita niedrożność jelita cienkiego lub grubego.
22. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.