EON: Um estudo de fase II de braço único de etigilimabe (OMP-313M32) em combinação com inibição de checkpoint (nivolumabe) em pacientes com câncer de ovário epitelial recorrente resistente à platina

Critério de inclusão:

Os critérios de inclusão serão avaliados dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo:

1. Capacidade de fornecer consentimento informado assinado.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.
3. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, biópsia e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
4. Histologia mostrando câncer de ovário de células claras recorrente, peritoneal ou de trompa de falópio.
5. Doença resistente ou refratária à platina, conforme definido pela progressão da doença em um regime contendo platina ou recorrência da doença dentro de 180 dias do tratamento anterior com platina.

Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1 modificado. Para os propósitos deste estudo, doença mensurável é definida pelo menos uma "lesão alvo" que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada). Cada lesão alvo deve ser >20 mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI), ou >10 mm quando medida por TC espiral. A lesão-alvo deve ser distinta de outras áreas tumorais selecionadas para biópsias pré-tratamento. A imagem pré-tratamento deve ser realizada dentro de 4 semanas após o início da terapia. 7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. 8. Órgão normal adequado e função da medula conforme definido abaixo.

1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm3.
3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000/mm3).
4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser

   • 5x LSN.

6. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina: Creatinina CL (mL/ min)

   • Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL) 9. Evidência de estado pós-menopausa ou teste sérico de gravidez negativo para mulheres na pré-menopausa.

As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
2. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia). 10. Tem malignidade primária do sistema nervoso central (SNC) ou metástases ativas/não relacionadas do SNC conhecidas e/ou meningite carcinomatosa.

1. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas previamente tratadas podem participar, desde que atendam aos seguintes critérios: clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e estejam sem esteroides 14 dias antes da dosagem com a medicação do estudo. Metástases cerebrais estáveis ​​por esta definição devem ser estabelecidas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de corticosteróides e sem lesão >1,5 cm) podem participar, mas exigirão imagens regulares do cérebro como local da doença.
3. Indivíduos com sintomas do SNC devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) do cérebro para excluir metástases cerebrais novas ou progressivas. A metástase da medula espinhal é aceitável. No entanto, indivíduos com compressão da medula espinhal devem ser excluídos.

Critério de exclusão:

Os critérios de exclusão serão avaliados dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo e estão listados abaixo.

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 28 dias.
2. Tratamento prévio com agonistas de CD137, anticorpo anti-TIGIT, anticorpos anti-CTLA-4 ou anti-PDL1/PD1.
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
4. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do medicamento do estudo. Se não tiver ocorrido tempo suficiente de wash-out devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado entre os patrocinadores do estudo e o investigador.

5. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   1. Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador principal.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com terapia experimental podem ser incluídos somente após consulta com o investigador principal.
6. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer.

7. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Observação:

   A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

8. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

9. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério.

   a. Pacientes com vitiligo ou alopecia. b. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal.

   c. Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica. d. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal. e. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.

10. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
11. Qualquer condição médica, social ou psicológica que interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
12. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

13. História de outra malignidade primária, exceto as seguintes histórias.

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência.
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
14. História de carcinomatose leptomeníngea.
15. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste intravenoso (IV) do cérebro antes da entrada no estudo.
16. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms.

17. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose das terapias experimentais. Listadas abaixo estão as exceções a este critério.

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
18. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 90 dias após a última dose de IP.
19. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 180 dias após a última dose da terapêutica combinada de Nivolumab/Etigilimab.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
21. Obstrução parcial ou completa não resolvida do intestino delgado ou grosso.
22. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.