EON: Eine einarmige Phase-II-Studie zu Etigilimab (OMP-313M32) in Kombination mit Checkpoint-Hemmung (Nivolumab) bei Patientinnen mit platinresistentem, rezidivierendem epithelialem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

Die Einschlusskriterien werden innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bewertet:

1. Fähigkeit, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
3. Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung, Biopsie und geplanten Besuchen und Untersuchungen einschließlich Nachsorge.
4. Histologie mit rezidivierendem klarzelligem Ovarial-, Peritoneal- oder Eileiterkrebs.
5. Platinresistente oder -refraktäre Erkrankung, definiert als Fortschreiten der Erkrankung unter einer platinhaltigen Behandlung oder Wiederauftreten der Erkrankung innerhalb von 180 Tagen nach vorheriger Platinbehandlung.

Eine messbare Erkrankung basierend auf modifiziertem RECIST 1.1 haben. Für die Zwecke dieser Studie ist eine messbare Krankheit definiert als mindestens eine „Zielläsion“, die in mindestens einer Dimension (längste aufzuzeichnende Dimension) genau gemessen werden kann. Jede Zielläsion muss > 20 mm groß sein, wenn sie mit herkömmlichen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Röntgenaufnahme, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), oder > 10 mm, wenn sie mit Spiral-CT gemessen wird. Die Zielläsion muss sich von anderen Tumorbereichen unterscheiden, die für Biopsien vor der Behandlung ausgewählt wurden. Eine Bildgebung vor der Behandlung muss innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt werden. 7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. 8. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert.

1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl.
2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm3.
3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (>75.000/mm3).
4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss dies der Fall sein

   • 5x ULN.

6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance: Kreatinin-CL (ml/ Mindest)

   • Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serum-Kreatinin (mg/dl) 9. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen.

Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

1. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
2. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat. 10. Hat eine primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) oder bekannte nicht verwandte/aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.

1. Probanden mit zuvor behandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie die folgenden Kriterien erfüllen: klinisch stabil für mindestens 4 Wochen und keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und keine Steroide 14 Tage vor der Verabreichung der Studienmedikation. Stabile Hirnmetastasen gemäß dieser Definition sollten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments festgestellt werden.
2. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen (dh keine neurologischen Symptome, kein Bedarf an Kortikosteroiden und keine Läsion > 1,5 cm) können teilnehmen, benötigen jedoch eine regelmäßige Bildgebung des Gehirns als Ort der Erkrankung.
3. Patienten mit ZNS-Symptomen sollten sich einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns unterziehen, um neue oder fortschreitende Hirnmetastasen auszuschließen. Rückenmarksmetastasen sind akzeptabel. Personen mit Rückenmarkskompression müssen jedoch ausgeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

Die Ausschlusskriterien werden innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bewertet und sind unten aufgeführt.

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 28 Tagen.
2. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, Anti-TIGIT-Antikörpern, Anti-CTLA-4- oder Anti-PDL1/PD1-Antikörpern.
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
4. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von den Studiensponsoren und dem Prüfarzt vereinbart.

5. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

   1. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit der Prüftherapie verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden.
6. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung.

7. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Notiz:

   Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

8. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

9. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium.

   A. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie. B. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind.

   C. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert. D. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt. e. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.

10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
11. Jeder medizinische, soziale oder psychologische Zustand, der die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
12. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

13. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität mit Ausnahme der folgenden Vorgeschichten.

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
14. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
15. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT haben, jeweils vorzugsweise mit intravenösem (IV) Kontrastmittel des Gehirns.
16. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms.

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Studientherapien. Nachfolgend sind die Ausnahmen von diesem Kriterium aufgeführt.

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis von IP.
19. Schwangere, stillende oder gebärfähige Patientinnen, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Nivolumab/Etigilimab-Kombinationstherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
21. Ungelöster teilweiser oder vollständiger Dünn- oder Dickdarmverschluss.
22. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.