EON: En enkeltarms fase II-studie av Etigilimab (OMP-313M32) i kombinasjon med sjekkpunkthemming (Nivolumab) hos pasienter med platinaresistent, tilbakevendende epitelial ovariekreft

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier vil bli vurdert innen 28 dager etter start av studiebehandling:

1. Evne til å gi signert informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart.
3. Vilje og evne til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling, biopsi og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
4. Histologi som viser tilbakevendende klarcellet ovarie-, peritoneal- eller egglederkreft.
5. Platinaresistent eller refraktær sykdom som definert ved progresjon av sykdom på et platinaholdig regime eller tilbakefall av sykdom innen 180 dager etter tidligere platinabehandling.

Har målbar sykdom basert på modifisert RECIST 1.1. For formålet med denne studien er målbar sykdom definert minst én "mållesjon" som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste dimensjonen som skal registreres). Hver mållesjon må være >20 mm når den måles med konvensjonelle teknikker, inkludert palpasjon, vanlig røntgen, computertomografi (CT) og magnetisk resonansavbildning (MRI), eller >10 mm når målt med spiral-CT. Mållesjonen må være forskjellig fra andre tumorområder som er valgt for biopsier før behandling. Bildediagnostikk før behandling må utføres innen 4 uker etter behandlingsstart. 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1. 8. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor.

1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL.
2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm3.
3. Blodplateantall ≥100 x 109/L (>75 000/mm3).
4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med sin lege.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være

   • 5x ULN.

6. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance: Kreatinin CL (mL/ min)

   • Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) 9. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter.

Kvinner vil bli vurdert som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

1. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
2. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for >1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi). 10. Har primær malignitet i sentralnervesystemet (CNS) eller kjente urelaterte/aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

1. Pasienter med tidligere behandlede, asymptomatiske hjernemetastaser kan delta forutsatt at de oppfyller følgende kriterier: klinisk stabile i minst 4 uker og har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og er av med steroider 14 dager før dosering med studiemedisin. Stabile hjernemetastaser etter denne definisjonen bør etableres før den første dosen av studiemedikamentet.
2. Personer med asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen nevrologiske symptomer, ingen krav til kortikosteroider og ingen lesjon >1,5 cm) kan delta, men vil kreve regelmessig avbildning av hjernen som et sykdomssted.
3. Personer med CNS-symptomer bør gjennomgå en computertomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRI) av hjernen for å utelukke nye eller progressive hjernemetastaser. Ryggmargsmetastaser er akseptabelt. Personer med ryggmargskompresjon må imidlertid utelukkes.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusjonskriterier vil bli vurdert innen 28 dager etter start av studiebehandling og er oppført nedenfor.

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 28 dagene.
2. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-TIGIT antistoff, anti-CTLA-4 eller anti-PDL1/PD1 antistoffer.
3. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
4. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har oppstått på grunn av tidsplanen eller PK-egenskapene til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt mellom studiesponsorer og utrederen.

5. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere antikreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

   1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med primærforsker.
   2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med undersøkelsesterapi, kan bare inkluderes etter konsultasjon med primærforsker.
6. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling.

7. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk:

   Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

8. Historie om allogen organtransplantasjon.

9. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet.

   en. Pasienter med vitiligo eller alopecia. b. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning.

   c. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi. d. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med primærutforsker. e. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.

10. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
11. Enhver medisinsk, sosial eller psykologisk tilstand som vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.
12. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

13. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra følgende historier.

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
14. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
15. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med intravenøs (IV) kontrast i hjernen før studiestart.
16. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms.

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før den første dosen av prøvebehandlinger. Listet nedenfor er unntakene fra dette kriteriet.

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
18. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 90 dager etter siste dose av IP.
19. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller har reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose Nivolumab/Etigilimab kombinasjonsbehandling.
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
21. Uløst delvis eller fullstendig tynn- eller tykktarmobstruksjon.
22. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.