BAL0891 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé par le patient avant toute procédure liée à l'étude indiquant qu'il comprend le but et les procédures requises pour l'étude et qu'il est disposé à participer à l'étude.
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans.

3. Patients atteints d'une maladie incurable à tumeur solide avancée/métastatique réfractaire ou intolérante à un traitement existant connu pour apporter un bénéfice clinique à leur état.

   Remarque : les patients atteints de tumeurs non liées au SNC qui participent à l'augmentation de la dose peuvent avoir des métastases inactives du SNC, définies comme 4 semaines après la résection des métastases cérébrales ou la radiothérapie, et a) tous les symptômes neurologiques résiduels sont résolus au grade ≤ 2 ; b) à doses stables de dexaméthasone, le cas échéant ; et c) l'imagerie de suivi ne montre aucune nouvelle lésion apparaissant.

4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ou 1.
5. Pour les patients inclus à partir du DL1.4 de la sous-étude 1 et pour tous les patients des sous-études 2 et 3, maladie tumorale mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides 1.1 (RECIST 1.1), c'est-à-dire au moins une lésion cible.

6. Fonctions organiques adéquates, comme indiqué par les valeurs suivantes du laboratoire local de la visite de dépistage :

   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (le critère doit être rempli sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges au cours des 4 dernières semaines)
   • NAN ≥ 2,0 × 109/L ; le critère doit être rempli sans administration de facteur de croissance (par exemple, G-CSF, GM CSF, etc.) au cours des 2 dernières semaines
   • Plaquettes ≥ 100 × 109/L
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
   • Niveaux de base d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × LSN, avec l'option d'AST/ALT ≤ 3,0 × LSN, ou ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques, après accumulation de preuves d'absence de toxicité hépatique chez DL biologiquement actifs
   • Albumine ≥ 2,8 g/dL
   • CLCR ≥ 60 mL/min (tel que calculé par la formule de Cockcroft-Gault)
   • Pour les femmes en âge de procréer, gonadotrophine chorionique humaine (hCG) sérique négative

7. Les hommes/femmes en âge de procréer/de procréer doivent accepter :

   • éviter d'imprégner un partenaire ou de tomber enceinte, respectivement, pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments expérimentaux, et
   • se conformer aux exigences en matière de contraception.

Critère d'exclusion:

1. Réception du traitement avant la première dose du médicament à l'étude (Cycle 1 J1) dans un intervalle plus court que ce qui suit, selon le cas :

   • Intervalle d'un cycle de chimiothérapie ou biologique (p. ex., anticorps, anticorps-médicament-conjugué)
   • 5 demi-vies de tout médicament expérimental ou sous licence à petite molécule
   • 2 semaines, pour tout médicament expérimental (IMP) à demi-vie inconnue
   • 4 semaines de radiothérapie curative
   • 7 jours de radiothérapie palliative.
2. Soit la réception de ≥ 4 lignes antérieures de traitement anticancéreux contenant une chimiothérapie cytotoxique (à la fois dans le cadre [néo]adjuvant et avancé/métastatique), ou épisode(s) de septicémie neutropénique ou traitement antibiotique prolongé (> 2 semaines de traitement et /ou hospitalisation pour neutropénie de grade 4, infection associée à une neutropénie de grade ≥ 3 ou fièvre neutropénique) au cours de l'un des deux derniers traitements anticancéreux.
3. Radiothérapie antérieure de> 25 % du volume de la moelle osseuse hématopoïétique dans les os longs, le bassin et la colonne lombaire (selon l'évaluation de l'investigateur) et / ou greffe antérieure de moelle osseuse / de cellules souches.
4. Toute toxicité non résolue (au moment de la visite de dépistage) cliniquement significative de grade ≥ 2 (à l'exception de l'alopécie de grade 2 et de la neuropathie liée à la platine de grade 2 d'un traitement antitumoral antérieur).

5. Antécédents de troubles cardiaques cliniquement significatifs :

   • Insuffisance cardiaque congestive de classe II à IV de la New York Heart Association, dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
   • Tout événement thrombotique artériel, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
   • Anomalies simultanées et cliniquement significatives à l'ECG lors du dépistage, y compris un QTcF > 450 ms pour les hommes ou > 460 ms pour les femmes (valeurs moyennes des ECG en triple).
6. Absence de récupération après une chirurgie majeure (par exemple, une chirurgie abdominale ouverte) après 4 semaines, ou une chirurgie élective majeure est prévue pendant la durée prévisible de l'étude.
7. Infection concomitante non contrôlée ou active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH ; anticorps VIH 1/2 positifs connus).

8. Hépatite C active, hépatite B active ou hépatite B chronique avec un ADN du VHB ≥ 100 UI/mL sans traitement antiviral en cours.

   Remarque : Le test sérologique initial lors de la visite de dépistage pour évaluer une infection active ou chronique par l'hépatite B doit inclure les marqueurs suivants : HBsAg, HBcAb et HBsAb. En cas de résultat positif au test HBsAg, le patient ne peut pas être inscrit. En cas de résultat positif au test HBcAb et négatif au test HBsAb, un test HBV DNA RT-PCR doit être effectué, et le patient ne peut être inscrit que si HBV DNA < 100 UI/mL et si le patient reçoit un traitement antiviral adéquat.

   Remarque : Le test sérologique lors de la visite de dépistage pour évaluer une infection active ou chronique à l'hépatite C comprend l'anticorps de l'hépatite C (HepCAb), suivi de l'ARN du virus de l'hépatite C par PCR si l'HepCAb est positif. Les patients dont le test HepCA est positif mais dont le résultat du test d'ARN du VHC est négatif en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle peuvent être inscrits.

9. Infections bactériennes, fongiques, virales et/ou parasitaires graves traitées avec des médicaments thérapeutiques oraux ou IV au moment de la première dose d'administration du médicament à l'étude.
10. Adiposité de grade 3, c'est-à-dire un IMC ≥ 40 kg/m2.
11. Pour la sous-étude 2, réception d'un BAL0891 antérieur ou contre-indication à recevoir du carboplatine (par exemple, antécédents de réactions allergiques sévères au cisplatine ou à d'autres composés contenant du platine, dépression médullaire sévère [ANC de base < 2,0 × 109/L] ou saignement important).
12. Pour la sous-étude 3, réception d'un BAL0891 antérieur ou contre-indication à recevoir du paclitaxel (p. , antagonistes H2 ou alternatives, et corticostéroïdes, diphenhydramine, ou alternatives).
13. Hypersensibilité ou allergie connue à l'un des composants des formulations de BAL0891 (par exemple, les cyclodextrines), le carboplatine (pour la sous-étude 2 uniquement) ou le paclitaxel (pour la sous-étude 3 uniquement).

14. Nécessitant un traitement de soutien avec des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 2 semaines précédant l'attribution du traitement.

    Remarque : Les modificateurs de la réponse biologique administrés pour l'érythropoïèse (par exemple, l'érythropoïétine, la darbépoétine alpha) peuvent être administrés aux patients qui ont subi une dépression médullaire sévère pendant le traitement à l'étude. Les facteurs de croissance des granulocytes (par exemple, G-CSF, GM-CSF, etc.) seront administrés conformément à la pratique standard de l'investigateur ou aux directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Smith 2015).

15. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (à l'exception de la thérapie de remplacement stéroïdien avec 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale ) dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude.

    Remarque : Les corticostéroïdes inhalés, intranasaux, intraoculaires, topiques et les injections articulaires intra-articulaires de corticostéroïdes sont autorisés.

16. Toute autre maladie intercurrente non contrôlée qui augmenterait indûment le risque de toxicité ou limiterait la conformité aux exigences de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une infection symptomatique en cours ou active, un diabète sucré non contrôlé ou une maladie hépatique, rénale, respiratoire ou psychiatrique.
17. Un antécédent ou une preuve de trouble psychiatrique, de toxicomanie ou de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur ou du commanditaire, poserait un risque pour la sécurité du patient ou interférerait avec l'étude l'évaluation, les procédures ou l'achèvement.
18. Enceinte ou allaitante.