Tulmimetostat (CPI-0209) chez les patients atteints de mycose fongoïde et du syndrome de Sézary

Critère d'intégration:

• Mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary confirmé histologiquement ou cytologiquement, stades IB à IVB avec maladie mesurable et/ou atteinte sanguine détectable sur la base des critères de réponse globale pour le CTCL (Olsen et al., 2022).
• A reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 2

• Comptes et fonction des organes adéquats tels que définis ci-dessous :

  • ANC ≥ 0,7 x 109/L, sans prise en charge des facteurs de croissance (filgrastim ou pegfilgrastim) pendant au moins 14 jours
  • Plaquettes ≥ 75 x 109/L, sans transfusion de plaquettes pendant au moins 14 jours
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, avec ou sans transfusion
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Clairance de la créatinine > 30 mL/min selon Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle OU créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le SNC ne montre aucun signe de progression.
• Les effets du CPI-0209 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 183 jours après la dernière dose de CPI-0209 pour les patientes et les partenaires féminines des patients masculins, ou pendant 93 jours après la dernière dose de CPI-0209 pour les patients masculins et les partenaires masculins des patientes. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable avec un inhibiteur d'EZH2.

• Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été terminés au moins 2 ans avant l'inscription et le patient ne présente aucun signe de maladie. Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

  • Les personnes atteintes d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde local de la peau, d'un carcinome cervical in situ, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer asymptomatique de la prostate sans maladie métastatique connue et sans nécessité de traitement ou nécessitant uniquement une hormonothérapie et avec un antigène spécifique de la prostate normal pendant ≥ 1 an avant l'inscription, un cancer du sein asymptomatique sous hormonothérapie adjuvante diagnostiqué il y a plus de 2 ans, un cancer de stade 1 ou 2 traité de manière adéquate actuellement en rémission complète, ou tout autre cancer en rémission complète depuis ≥ 3 ans sont éligibles.

• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental. Utilisation concomitante d'un autre traitement systémique pour MF/SS. Les patients doivent avoir le lavage minimum suivant des traitements précédents :

  • Au moins 8 semaines pour la thérapie par faisceau d'électrons de la peau totale à faible dose (12 Gy ou moins) (TSEBT)
  • Au moins 4 semaines pour les agents anticancéreux cytotoxiques systémiques ou pour les anticorps monoclonaux (mAbs) ciblant la tumeur, à l'exception de l'alemtuzumab, pour lequel le sevrage est d'au moins 16 semaines
  • Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies pour les rétinoïdes systémiques, les interférons, le vorinostat, la romidepsine et la dénileukine diftitox, ou les agents anticancéreux expérimentaux qui ne sont pas définis comme immunothérapie,
  • Au moins 2 semaines pour la radiothérapie locale
  • Au moins 1 semaine pour les rétinoïdes topiques, la moutarde azotée ou l'imiquimod
• Prendre simultanément des médicaments ou des aliments ou des boissons qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents de HCT allogénique dans les 90 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative ou GVHD nécessitant une prophylaxie ou un traitement immunosuppresseur systémique.
• Transplantation d'organe solide antérieure.

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

  • Infarctus du myocarde/accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le jour 1 du traitement
  • Angor instable dans les 3 mois précédant le jour 1 du traitement
  • Insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie de classe NYHA 3 ou 4
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, Torsades de pointes)
  • Hypertension non contrôlée (telle que définie par les normes institutionnelles) malgré 2 traitements antihypertenseurs concomitants
  • Intervalle QT corrigé par la formule de correction Fridericia (QTcF) ≥ 480 msec au moment du dépistage
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude ou non récupérée des effets d'une chirurgie majeure antérieure (le placement d'un cathéter central sans complication ou l'aspiration à l'aiguille fine ne sont pas considérés comme une chirurgie majeure).
• Troubles gastro-intestinaux, c'est-à-dire colite ulcéreuse, syndrome de malabsorption, nausées et vomissements réfractaires, shunt biliaire, résection intestinale importante ou toute autre affection pouvant interférer de manière significative avec l'absorption du médicament à l'étude selon l'évaluation de l'investigateur.
• Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques IV dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les infections (p. ex., infection des voies urinaires) maîtrisées par des agents antimicrobiens et une prophylaxie antimicrobienne concomitants conformément aux lignes directrices de l'établissement sont acceptables.

• Infection active ou chronique actuelle connue par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C. Le dépistage des patients avec des tests sérologiques pour ces virus n'est pas requis. Cependant, les patients qui ont des antécédents d'hépatite virale ou chez qui il existe une suspicion actuelle d'hépatite virale doivent subir des tests sérologiques pour l'hépatite B et l'hépatite C afin de déterminer s'il existe des preuves actuelles d'une infection en cours par ces virus. Les patients considérés comme à risque d'infection par le VIH doivent subir un test de dépistage du VIH.

  • Les patients atteints de VHB ou de VHC chroniques sont définis comme des patients avec une sérologie positive pour l'hépatite B : les patients avec un HBsAg négatif et un HBcAb positif nécessitent un test ADN de l'hépatite B indétectable/négatif (par ex. test de réaction en chaîne par polymérase [PCR]) à recruter et nécessitera un traitement antiviral prophylactique initié avant la première dose du médicament à l'étude et poursuivi jusqu'à environ 6 à 12 mois après la fin du ou des médicaments à l'étude.

• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques, les stéroïdes pour des doses de remplacement physiologique ou surrénalien <10 mg d'équivalents de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée. Les stéroïdes topiques pour les manifestations cutanées de MF/SS seront autorisés comme ci-dessous :

  • L'utilisation continue de certains stéroïdes topiques concomitants est autorisée si le patient est resté cliniquement stable pendant au moins 4 semaines. Les patients qui prennent des corticostéroïdes topiques de puissance faible ou modérée peuvent participer s'ils reçoivent une dose stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription. Les injections locales de corticostéroïdes sont acceptables ; tous les corticostéroïdes seront déclarés comme médicaments concomitants. Les patients ayant reçu de la prednisone 10 mg PO par jour ou moins (ou équivalent) ne seront pas exclus.
• Traitement en cours avec d'autres agents immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, l'azathioprine, les agents anti-TNF, etc. à l'exception des stéroïdes.
• Maladie hépatique chronique cliniquement active ou symptomatique.
• Condition médicale instable ou grave non contrôlée ou toute maladie médicale ou psychiatrique importante ou résultat de laboratoire anormal qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque pour le patient associé à sa participation à cette étude.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.