Tulmimetostat (CPI-0209) hos patienter med Mycosis Fungoides og Sézary Syndrom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet mycosis fungoides eller Sézary syndrom, stadier IB til IVB med målbar sygdom og/eller påviselig blodpåvirkning baseret på Global Response Criteria for CTCL (Olsen et al., 2022).
• Modtaget mindst én tidligere linje af systemisk terapi.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Tilstrækkeligt antal og organfunktion som defineret nedenfor:

  • ANC ≥ 0,7 x 109/L, uden vækstfaktorstøtte (filgrastim eller pegfilgrastim) i mindst 14 dage
  • Blodplader ≥ 75 x 109/L, uden blodpladetransfusion i mindst 14 dage
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, med eller uden transfusion
  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininclearance > 30 ml/min af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter CNS-styret terapi ikke viser tegn på progression.
• Virkningerne af CPI-0209 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention i løbet af undersøgelsens deltagelse og i 183 dage efter den sidste dosis af CPI-0209 til kvindelige patienter og kvindelige partnere til mandlige patienter eller i 93 dage efter sidste dosis af CPI-0209 til mandlige patienter og mandlige partnere til kvindelige patienter. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en EZH2-hæmmer.

• En anamnese med anden malignitet med undtagelse af maligniteter, for hvilke al behandling var afsluttet mindst 2 år før registrering, og patienten ikke har tegn på sygdom. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

  • Dem med lokalt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, livmoderhalskræft in situ, overfladisk blærekræft, asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og uden behov for behandling eller kun kræver hormonbehandling og med normalt prostataspecifikt antigen i ≥ 1 år før registrering er asymptomatisk brystkræft på adjuverende hormonbehandling diagnosticeret for mere end 2 år siden, tilstrækkeligt behandlet kræft i stadie 1 eller 2 i øjeblikket i fuldstændig remission eller enhver anden kræftform, der har været i fuldstændig remission i ≥ 3 år.

• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler. Samtidig brug af anden systemisk behandling for MF/SS. Patienter skal have følgende minimum udvaskning fra tidligere behandlinger:

  • Mindst 8 uger for lavdosis (12 Gy eller mindre) total hudelektronstrålebehandling (TSEBT)
  • Mindst 4 uger for systemiske cytotoksiske anticancermidler eller for tumormålrettede monoklonale antistoffer (mAbs), med undtagelse af alemtuzumab, hvor udvaskningen er mindst 16 uger
  • Mindst 2 uger eller 5 halveringstider for systemiske retinoider, interferoner, vorinostat, romidepsin og denileukin diftitox eller anticancer-undersøgelsesmidler, der ikke er defineret som immunterapi,
  • Mindst 2 uger til lokal strålebehandling
  • Mindst 1 uge for topiske retinoider, nitrogensennep eller imiquimod
• Samtidig indtagelse af medicin(er) eller mad eller drikkevarer, der er stærke CYP3A-inducere eller -hæmmere, inden for 7 dage før den første dosis af studielægemidlet.
• Anamnese med allogen HCT inden for 90 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller GVHD, der kræver systemisk immunsuppressiv profylakse eller behandling.
• Tidligere solid organtransplantation.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Myokardieinfarkt/slagtilfælde inden for 3 måneder før dag 1 af behandlingen
  • Ustabil angina inden for 3 måneder før dag 1 af behandlingen
  • Kongestiv hjertesvigt eller kardiomyopati med NYHA klasse 3 eller 4
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, Torsades de pointes)
  • Ukontrolleret hypertension (som defineret i henhold til institutionelle standarder) på trods af 2 samtidige antihypertensive behandlinger
  • QT-interval korrigeret med Fridericia-korrektionsformlen (QTcF) ≥ 480 msek på screeningstidspunktet
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller ikke restitueret efter nogen virkninger af tidligere større operationer (ukompliceret centrallinjeplacering eller finnålsaspiration betragtes ikke som større operation).
• Gastrointestinale lidelser, dvs. colitis ulcerosa, malabsorptionssyndrom, refraktær kvalme og opkastning, galde-shunt, betydelig tarmresektion eller enhver anden tilstand, der kan interferere væsentligt med absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen ifølge investigators vurdering.
• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika, antiviral eller svampedræbende medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Infektioner (f.eks. urinvejsinfektion) kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptable.

• Aktuel kendt aktiv eller kronisk infektion med HIV, hepatitis B eller hepatitis C. Screening af patienter med serologisk testning for disse vira er ikke påkrævet. Patienter, som tidligere har haft viral hepatitis, eller hvor der er en aktuel mistanke om viral hepatitis, bør dog have en serologisk testning for hepatitis B og hepatitis C for at afgøre, om der er aktuelt bevis for igangværende infektion med disse vira. Patienter, der anses for at være i risiko for HIV-infektion, bør have udført HIV-test.

  • Patienter med kronisk HBV eller HCV defineres som patienter med positiv hepatitis B-serologi: Patienter med negativ HBsAg og positiv HBcAb kræver en ikke-detekterbar/negativ hepatitis B-DNA-test (f. polymerase kædereaktion [PCR] test), der skal tilmeldes, og vil kræve profylaktisk antiviral behandling påbegyndt før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og fortsættes indtil ca. 6 til 12 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelseslægemidlet.

• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 7 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider, steroider til fysiologiske eller adrenal erstatningsdoser <10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt. Topiske steroider til kutane manifestationer af MF/SS vil være tilladt som beskrevet nedenfor:

  • Fortsat brug af udvalgte samtidige topikale steroider er tilladt, hvis patienten har været klinisk stabil i mindst 4 uger. Patienter, der er på topikale kortikosteroider med lav eller moderat styrke, kan deltage, hvis de er på en stabil dosis i mindst 4 uger før optagelse. Lokale injektioner af kortikosteroider er acceptable; alle kortikosteroider vil blive rapporteret som samtidig medicin. Patienter, der får ordineret prednison 10 mg PO dagligt eller mindre (eller tilsvarende), vil ikke blive udelukket.
• Igangværende behandling med andre immunsuppressive midler, herunder, men ikke begrænset til, methotrexat, azathioprin, anti-TNF-midler osv. med undtagelse af steroider.
• Klinisk aktiv eller symptomatisk kronisk leversygdom.
• Ustabil eller alvorlig ukontrolleret medicinsk tilstand eller enhver vigtig medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller unormale laboratoriefund, der efter investigatorens vurdering ville øge risikoen for patienten forbundet med hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 72 timer før første dosis af forsøgslægemidlet.