Тулмиметостат (CPI-0209) у пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный грибовидный микоз или синдром Сезари, стадии от IB до IVB с поддающимся измерению заболеванием и/или обнаруживаемым поражением крови на основании критериев глобального ответа для CTCL (Olsen et al., 2022).
• Получил по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Адекватное количество и функция органов, как определено ниже:

  • ANC ≥ 0,7 x 109/л, без поддержки факторами роста (филграстим или пегфилграстим) в течение как минимум 14 дней
  • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л, без переливания тромбоцитов в течение как минимум 14 дней
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, с переливанием крови или без него
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Клиренс креатинина > 30 мл/мин по шкале Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела) у пациентов с уровнем креатинина выше нормы в медицинском учреждении ИЛИ креатинин сыворотки крови ≤ 1,5 x ВГН
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на ЦНС, не показывает признаков прогрессирования.
• Воздействие CPI-0209 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции на время участия в исследовании и в течение 183 дней после последней дозы CPI-0209 для пациентов женского пола и женщин-партнеров пациентов-мужчин или в течение 93 дней после последняя доза CPI-0209 для пациентов мужского пола и мужчин-партнеров пациентов женского пола. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором EZH2.

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением злокачественных новообразований, по которым все лечение было завершено не менее чем за 2 года до регистрации и у пациента нет признаков заболевания. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

  • Пациенты с локальным базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, раком шейки матки in situ, поверхностным раком мочевого пузыря, бессимптомным раком предстательной железы без известных метастазов и не требующих терапии или требующих только гормональной терапии и с нормальным простат-специфическим антигеном для ≥ 1 год до регистрации, бессимптомный рак молочной железы на адъювантной гормональной терапии, диагностированный более 2 лет назад, адекватно леченный рак 1 или 2 стадии в настоящее время в полной ремиссии или любой другой рак, который находился в полной ремиссии в течение ≥ 3 лет.

• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты. Одновременное применение другой системной терапии MF/SS. Пациенты должны иметь следующий минимальный уровень вымывания после предыдущего лечения:

  • Не менее 8 недель для низкодозной (12 Гр или менее) тотальной электронно-лучевой терапии кожи (TSEBT)
  • Не менее 4 недель для системных цитотоксических противоопухолевых препаратов или моноклональных антител (мАт), нацеленных на опухоль, за исключением алемтузумаба, для которого вымывание составляет не менее 16 недель.
  • Не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения для системных ретиноидов, интерферонов, вориностата, ромидепсина и денилейкина дифтитокса или исследуемых противоопухолевых агентов, которые не определены как иммунотерапия,
  • Не менее 2 недель для местной лучевой терапии
  • Не менее 1 недели для местного применения ретиноидов, азотистого иприта или имиквимода.
• Прием сопутствующих лекарств, пищи или напитков, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• История аллогенной HCT в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или РТПХ, требующая системной иммуносупрессивной профилактики или лечения.
• Предыдущая трансплантация паренхиматозных органов.

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

  • Инфаркт миокарда/инсульт в течение 3 месяцев до 1-го дня лечения
  • Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до 1-го дня лечения
  • Застойная сердечная недостаточность или кардиомиопатия класса 3 или 4 по NYHA
  • Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (в соответствии с установленными стандартами), несмотря на 2 сопутствующую антигипертензивную терапию.
  • Интервал QT, скорректированный по формуле коррекции Фридериции (QTcF) ≥ 480 мс во время скрининга
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата или отсутствие восстановления после каких-либо последствий предшествующего серьезного хирургического вмешательства (неосложненная установка центрального катетера или тонкоигольная аспирация не считаются серьезной операцией).
• Желудочно-кишечные расстройства, то есть язвенный колит, синдром мальабсорбции, рефрактерная тошнота и рвота, билиарный шунт, обширная резекция кишечника или любое другое состояние, которое по оценке исследователя может значительно повлиять на всасывание исследуемого препарата.
• Неконтролируемая активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Инфекции (например, инфекции мочевыводящих путей), контролируемые одновременным применением противомикробных препаратов и антимикробной профилактикой в ​​соответствии с руководящими принципами учреждения, допустимы.

• Текущая известная активная или хроническая инфекция ВИЧ, гепатита В или гепатита С. Скрининг пациентов с серологическим тестированием на эти вирусы не требуется. Тем не менее, пациенты с вирусным гепатитом в анамнезе или у которых в настоящее время есть подозрение на вирусный гепатит, должны пройти серологическое тестирование на гепатит B и гепатит C, чтобы определить, есть ли какие-либо текущие доказательства продолжающейся инфекции этими вирусами. Пациентам, относящимся к группе риска заражения ВИЧ, следует пройти тестирование на ВИЧ.

  • Пациенты с хроническим HBV или HCV определяются как пациенты с положительной серологией гепатита B: пациентам с отрицательным HBsAg и положительным HBcAb требуется неопределяемый/отрицательный тест ДНК гепатита B (например, полимеразной цепной реакции [ПЦР]), которые будут зачислены, и потребуется профилактическое противовирусное лечение, начатое до первой дозы исследуемого препарата и продолжающееся примерно в течение 6–12 месяцев после завершения приема исследуемого препарата (препаратов).

• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 7 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, стероиды для физиологической или заместительной терапии в дозах <10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном). Топические стероиды для кожных проявлений MF/SS будут разрешены в соответствии с ниже:

  • Продолжительное использование отдельных местных стероидов разрешено, если пациент остается клинически стабильным в течение как минимум 4 недель. Пациенты, принимающие местные кортикостероиды низкой или средней активности, могут участвовать, если они принимают стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до включения в исследование. Допустимы местные инъекции кортикостероидов; все кортикостероиды будут указаны как сопутствующие препараты. Пациенты, которым назначен преднизолон в дозе 10 мг перорально ежедневно или меньше (или эквивалент), не будут исключены.
• Текущее лечение другими иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, метотрексат, азатиоприн, анти-ФНО агенты и т. д., за исключением стероидов.
• Клинически активное или симптоматическое хроническое заболевание печени.
• Нестабильное или тяжелое неконтролируемое медицинское состояние или любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание или аномальные лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для пациента, связанный с его/ее участием в этом исследовании.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.