Tulmimetostat (CPI-0209) hos patienter med Mycosis Fungoides och Sézary Syndrome

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad mycosis fungoides eller Sézary syndrom, stadier IB till IVB med mätbar sjukdom och/eller påvisbar blodinblandning baserat på Global Response Criteria för CTCL (Olsen et al., 2022).
• Fick minst en tidigare linje av systemisk terapi.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2

• Adekvat antal och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • ANC ≥ 0,7 x 109/L, utan tillväxtfaktorstöd (filgrastim eller pegfilgrastim) i minst 14 dagar
  • Trombocyter ≥ 75 x 109/L, utan blodplättstransfusion i minst 14 dagar
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, med eller utan transfusion
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininclearance > 30 ml/min av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt) för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter CNS-riktad terapi inte visar några tecken på progression.
• Effekterna av CPI-0209 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela studiedeltagandet och i 183 dagar efter den sista dosen av CPI-0209 för kvinnliga patienter och kvinnliga partners till manliga patienter, eller i 93 dagar efter sista dosen av CPI-0209 för manliga patienter och manliga partner till kvinnliga patienter. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en EZH2-hämmare.

• En historia av annan malignitet med undantag för maligniteter för vilka all behandling avslutades minst 2 år före registreringen och patienten inte har några tecken på sjukdom. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.

  • De med lokalt basal- eller skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer, asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserande sjukdom och utan behov av terapi eller som endast kräver hormonell terapi och med normalt prostataspecifikt antigen för ≥ 1 år före registrering är asymtomatisk bröstcancer på adjuvant hormonbehandling diagnostiserad för mer än 2 år sedan, adekvat behandlad cancer i stadie 1 eller 2 som för närvarande är i fullständig remission eller någon annan cancer som har varit i fullständig remission i ≥ 3 år.

• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel. Samtidig användning av annan systemisk behandling för MF/SS. Patienter måste ha följande minsta tvättning från tidigare behandlingar:

  • Minst 8 veckor för lågdos (12 Gy eller mindre) total hudelektronstråleterapi (TSEBT)
  • Minst 4 veckor för systemiska cytotoxiska anticancermedel eller för tumörinriktade monoklonala antikroppar (mAbs), med undantag för alemtuzumab, för vilken tvättningen är minst 16 veckor
  • Minst 2 veckor eller 5 halveringstider för systemiska retinoider, interferoner, vorinostat, romidepsin och denileukin diftitox, eller läkemedel mot cancer som inte definieras som immunterapi,
  • Minst 2 veckor för lokal strålbehandling
  • Minst 1 vecka för aktuella retinoider, kvävesenap eller imiquimod
• Att samtidigt ta medicin(er) eller mat eller dryck som är starka CYP3A-inducerare eller hämmare inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Anamnes med allogen HCT inom 90 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Kliniskt signifikant graft-versus-host-sjukdom (GVHD) eller GVHD som kräver systemisk immunsuppressiv profylax eller behandling.
• Tidigare solid organtransplantation.

• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

  • Hjärtinfarkt/stroke inom 3 månader före dag 1 av behandlingen
  • Instabil angina inom 3 månader före dag 1 av behandlingen
  • Kongestiv hjärtsvikt eller kardiomyopati med NYHA klass 3 eller 4
  • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, Torsades de pointes)
  • Okontrollerad hypertoni (enligt definition enligt institutionella standarder) trots 2 samtidiga antihypertensiva terapier
  • QT-intervall korrigerat med Fridericia-korrigeringsformeln (QTcF) ≥ 480 msek vid tidpunkten för screening
• Större operationer inom 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller inte återhämtat sig från några effekter av tidigare större operationer (okomplicerad centrallinjeplacering eller finnålsaspiration anses inte som större operation).
• Gastrointestinala störningar, dvs ulcerös kolit, malabsorptionssyndrom, refraktärt illamående och kräkningar, gallvägsshunt, betydande tarmresektion eller något annat tillstånd som avsevärt kan störa absorptionen av studiemedicinen enligt utredarens bedömning.
• Okontrollerad aktiv infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala eller svampdödande läkemedel inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Infektioner (t.ex. urinvägsinfektion) kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabla.

• Aktuell känd aktiv eller kronisk infektion med HIV, hepatit B eller hepatit C. Screening av patienter med serologiska tester för dessa virus krävs inte. Patienter som har en tidigare anamnes på viral hepatit eller hos vilka det finns en aktuell misstanke om viral hepatit bör dock genomgå serologiska tester för hepatit B och hepatit C för att avgöra om det finns några aktuella bevis för pågående infektion med dessa virus. Patienter som anses vara i riskzonen för HIV-infektion bör få HIV-testning utförd.

  • Patienter med kronisk HBV eller HCV definieras som patienter med positiv hepatit B-serologi: Patienter med negativt HBsAg och positivt HBcAb kräver ett odetekterbart/negativt hepatit B DNA-test (t. polymeraskedjereaktion [PCR]-test) som ska inskrivas och kommer att kräva profylaktisk antiviral behandling som initieras före den första dosen av studieläkemedlet och som fortsätter till cirka 6 till 12 månader efter avslutad studieläkemedel.

• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider, steroider för fysiologiska eller adrenalersättningsdoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten. Aktuella steroider för kutana manifestationer av MF/SS kommer att tillåtas enligt nedan:

  • Fortsatt användning av utvalda samtidiga topikala steroider är tillåten om patienten har varit kliniskt stabil i minst 4 veckor. Patienter som går på topikala kortikosteroider med låg eller måttlig styrka kan delta om de har en stabil dos i minst 4 veckor före inskrivningen. Lokala injektioner av kortikosteroider är acceptabla; alla kortikosteroider kommer att rapporteras som samtidiga läkemedel. Patienter som ordinerats prednison 10 mg PO dagligen eller mindre (eller motsvarande) kommer inte att uteslutas.
• Pågående behandling med andra immunsuppressiva medel inklusive, men inte begränsat till, metotrexat, azatioprin, anti-TNF-medel, etc. med undantag för steroider.
• Kliniskt aktiv eller symtomatisk kronisk leversjukdom.
• Instabilt eller allvarligt okontrollerat medicinskt tillstånd eller någon viktig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom eller onormala laboratoriefynd som enligt utredarens bedömning skulle öka risken för patienten i samband med hans/hennes deltagande i denna studie.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.