Tulmimetostat (CPI-0209) u pacientů s Mycosis Fungoides a Sézaryho syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená mycosis fungoides nebo Sézaryho syndrom, stadia IB až IVB s měřitelným onemocněním a/nebo detekovatelným krevním postižením na základě kritérií Global Response Criteria pro CTCL (Olsen et al., 2022).
• Absolvoval alespoň jednu předchozí linii systémové terapie.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Adekvátní počty a funkce orgánů, jak je definováno níže:

  • ANC ≥ 0,7 x 109/l, bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu alespoň 14 dnů
  • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l, bez transfuze destiček po dobu alespoň 14 dnů
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, s transfuzí nebo bez ní
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaulta (za použití skutečné tělesné hmotnosti) u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou NEBO kreatinin v séru ≤ 1,5 x ULN
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na CNS nevykazuje žádné známky progrese.
• Účinky CPI-0209 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 183 dnů po poslední dávce CPI-0209 u pacientek a partnerek mužských pacientů nebo po dobu 93 dnů po poslední dávka CPI-0209 pro mužské pacienty a mužské partnery pacientek. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem EZH2.

• Anamnéza jiné malignity s výjimkou malignit, u kterých byla veškerá léčba dokončena nejméně 2 roky před registrací a pacient nemá žádné známky onemocnění. Do této studie jsou vhodní pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.

  • Pacienti s lokálním bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže, cervikálním karcinomem in situ, povrchovým karcinomem močového měchýře, asymptomatickým karcinomem prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti léčby nebo vyžadující pouze hormonální léčbu a s normálním prostatickým specifickým antigenem po dobu ≥ 1 rok před registrací, asymptomatický karcinom prsu na adjuvantní hormonální terapii diagnostikovaný před více než 2 lety, adekvátně léčený karcinom 1. nebo 2. stadia v současné době v kompletní remisi nebo jakýkoli jiný karcinom, který je v kompletní remisi po dobu ≥ 3 let.

• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty. Současné užívání jiné systémové léčby MF/SS. Pacienti musí mít následující minimální vymytí z předchozích ošetření:

  • Nejméně 8 týdnů pro nízkou dávku (12 Gy nebo méně) totální kožní elektronovou terapii (TSEBT)
  • Nejméně 4 týdny u systémových cytotoxických protinádorových látek nebo u monoklonálních protilátek cílených na nádor (mAbs), s výjimkou alemtuzumabu, u kterého je vymývání nejméně 16 týdnů
  • Nejméně 2 týdny nebo 5 poločasů pro systémové retinoidy, interferony, vorinostat, romidepsin a denileukin diftitox nebo protinádorová výzkumná činidla, která nejsou definována jako imunoterapie,
  • Nejméně 2 týdny na lokální radiační terapii
  • Nejméně 1 týden u topických retinoidů, dusíkatého yperitu nebo imichimodu
• Současné užívání léků nebo potravin nebo nápojů, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A, během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Alogenní HCT v anamnéze během 90 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Klinicky významná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo GVHD vyžadující systémovou imunosupresivní profylaxi nebo léčbu.
• Předchozí transplantace solidních orgánů.

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Infarkt myokardu/mrtvice během 3 měsíců před 1. dnem léčby
  • Nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před 1. dnem léčby
  • Městnavé srdeční selhání nebo kardiomyopatie s NYHA třídy 3 nebo 4
  • Anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií (např. ventrikulární tachykardie, fibrilace komor, Torsades de pointes)
  • Nekontrolovaná hypertenze (jak je definována podle ústavních standardů) navzdory 2 souběžným antihypertenzním terapiím
  • QT interval korigovaný pomocí Fridericia korekčního vzorce (QTcF) ≥ 480 ms v době screeningu
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studie s lékem nebo bez zotavení z jakýchkoli účinků předchozího velkého chirurgického zákroku (nekomplikované umístění centrální linie nebo aspirace jemnou jehlou se nepovažují za velký chirurgický zákrok).
• Gastrointestinální poruchy, tj. ulcerózní kolitida, malabsorpční syndrom, refrakterní nauzea a zvracení, biliární zkrat, významná resekce střeva nebo jakýkoli jiný stav, který může významně interferovat s absorpcí studovaného léku podle hodnocení výzkumníka.
• Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující IV antibiotickou, antivirovou nebo antifungální léčbu během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Infekce (např. infekce močových cest) kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami a antimikrobiální profylaxe podle institucionálních směrnic jsou přijatelné.

• Současná známá aktivní nebo chronická infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C. Screening pacientů se sérologickým testováním na tyto viry není vyžadován. Pacienti, kteří mají v minulosti virovou hepatitidu nebo u kterých existuje současné podezření na virovou hepatitidu, by však měli mít provedeno sérologické vyšetření na hepatitidu B a hepatitidu C, aby se zjistilo, zda existují nějaké aktuální důkazy o probíhající infekci těmito viry. U pacientů považovaných za ohrožené infekcí HIV by měl být proveden test na HIV.

  • Pacienti s chronickou HBV nebo HCV jsou definováni jako pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B: Pacienti s negativním HBsAg a pozitivním HBcAb vyžadují nedetekovatelný/negativní test DNA na hepatitidu B (např. test polymerázové řetězové reakce [PCR]), a bude vyžadovat profylaktickou antivirovou léčbu zahájenou před první dávkou studovaného léčiva a pokračovat do přibližně 6 až 12 měsíců po dokončení studovaného léčiva (léků).

• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 7 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy, steroidy pro fyziologické nebo adrenální substituční dávky <10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem). Topické steroidy pro kožní projevy MF/SS budou povoleny, jak je uvedeno níže:

  • Pokračování v užívání vybraných současných topických steroidů je povoleno, pokud pacient zůstal klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů. Pacienti, kteří užívají lokální kortikosteroidy s nízkou nebo střední účinností, se mohou zúčastnit, pokud jsou na stabilní dávce alespoň 4 týdny před zařazením. Lokální injekce kortikosteroidů jsou přijatelné; všechny kortikosteroidy budou hlášeny jako souběžná léčba. Pacienti, kterým je předepsán prednison 10 mg PO denně nebo méně (nebo ekvivalent), nebudou vyloučeni.
• Pokračující léčba jinými imunosupresivními činidly včetně, ale bez omezení, methotrexátu, azathioprinu, anti-TNF činidel atd. s výjimkou steroidů.
• Klinicky aktivní nebo symptomatické chronické onemocnění jater.
• Nestabilní nebo závažný nekontrolovaný zdravotní stav nebo jakékoli důležité lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by podle úsudku zkoušejícího zvýšil riziko pro pacienta spojené s jeho/její účastí v této studii.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před první dávkou studovaného léku.