Le rôle du transporteur lipidique MFSD2A dans la résolution de l'inflammation associée au cancer colorectal

Le lien intrinsèque entre l'inflammation et la promotion de la tumeur est bien caractérisé et constitue un événement pathogène clé chez les patients atteints d'un cancer colorectal (CCR), la deuxième cause la plus fréquente de décès liés à une tumeur dans les pays occidentaux. Les facteurs environnementaux et l’inflammation chronique représentent les principales causes de carcinogenèse intestinale. En fait, les patients souffrant de maladies inflammatoires de l'intestin, notamment la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (CU), présentent un risque élevé de développer un CCR associé à une colite avec un mauvais pronostic. Par conséquent, cibler l’inflammation associée au cancer peut offrir de nouvelles voies de traitement contre le cancer. En fait, plusieurs médicaments anti-inflammatoires ont été utilisés à des fins prophylactiques et ont montré leur efficacité dans la lutte contre le cancer, malgré divers effets secondaires indésirables. Il existe donc un besoin urgent de découvrir de nouveaux mécanismes associés au cancer afin de développer des thérapies alternatives susceptibles de réduire les réponses inflammatoires aberrantes sans interférer avec les défenses physiologiques contre l’infection et l’immunité antitumorale fonctionnelle. Une nouvelle approche favorisant l'immunité anti-tumorale a été récemment proposée après la découverte de médiateurs pro-résolution (SPM) puissants, endogènes et spécialisés, notamment des lipoxines, des résolvines, des protectorines et des marésines, principalement dérivés d'acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI). ) l'acide docosahexaénoïque (DHA) et l'acide eicosapentaénoïque (EPA) via les voies COX, LOX et CYP450, médiées par MFSD2A. En raison de la puissante bioactivité des SPM dans la résolution de l’inflammation et de la corrélation entre l’inflammation et le cancer, les rôles de ces médiateurs lipidiques ont attiré une grande attention en raison de leur rôle thérapeutique potentiel dans le traitement du cancer, notamment du CCR. Néanmoins, la compréhension des mécanismes endogènes qui limitent la réponse inflammatoire au cours du développement du CCR est incomplète et nécessite des recherches plus approfondies.

Sur la base des résultats préliminaires indiquant que des voies de pro-résolution dysfonctionnelles dépendantes de MFSD2A peuvent favoriser le développement du CCR, les enquêteurs visent à définir le rôle fonctionnel de MFSD2A dans l'orchestration des voies de pro-résolution dans l'endothélium intestinal des patients métastatiques et non métastatiques atteints de CCR.

Il s'agit d'une étude observationnelle transversale monocentrique impliquant des patients atteints de CCR. Les enquêteurs recruteront 15 patients atteints d'un cancer colorectal (CCR) stratifiés par stade tumoral (T0/T1-T4, M0/M1, N0/N1/N2) subissant une intervention chirurgicale dans l'unité de gastroentérologie et d'endoscopie digestive du Gastro Center (IRCCS Ospedale San Raffaele ).

Des cellules endothéliales microvasculaires intestinales humaines (HIMEC) seront générées à partir de chaque échantillon d'échantillons chirurgicaux cancéreux, tandis que les cellules saines proviendront des marges saines de la résection colorectale des mêmes patients atteints de CCR.

MFSD2A sera surexprimé ou réduit au silence et les enquêteurs évalueront ses effets biologiques dans les HIMEC dérivés de tumeurs et les HIMEC dérivés de tissus sains par analyse transcriptomique et lipidomique. Les enquêteurs exploiteront également une éventuelle nouvelle thérapie basée sur la délivrance de liposomes conjugués à un plasmide codant pour MFSD2A.