El papel del transportador de lípidos MFSD2A en la resolución de la inflamación asociada al cáncer colorrectal

La conexión intrínseca entre la inflamación y la promoción de tumores está bien caracterizada y es un evento patogénico clave en pacientes con cáncer colorrectal (CCR), la segunda causa más común de muerte relacionada con tumores en los países occidentales. Los factores ambientales y la inflamación crónica representan las principales causas de carcinogénesis intestinal. De hecho, los pacientes que padecen enfermedades inflamatorias intestinales, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (CU), tienen un alto riesgo de desarrollar CCR asociado a colitis con mal pronóstico. Por lo tanto, abordar la inflamación asociada al cáncer puede ofrecer nuevas vías para el tratamiento del cáncer. De hecho, varios fármacos antiinflamatorios se han utilizado para la profilaxis y han demostrado eficacia para combatir el cáncer, a pesar de diversos efectos secundarios adversos. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de descubrir nuevos mecanismos asociados al cáncer para desarrollar terapias alternativas que puedan reducir las respuestas inflamatorias aberrantes sin interferir con las defensas fisiológicas contra la infección y la inmunidad antitumoral funcional. Recientemente se ha propuesto un enfoque novedoso que promueve la inmunidad antitumoral después del descubrimiento de potentes mediadores pro-resolución (SPM, por sus siglas en inglés) endógenos y especializados, que incluyen lipoxinas, resolvinas, protecciones y maresinas, principalmente derivados de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA). ) ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (EPA) a través de las vías COX, LOX y CYP450, mediadas por MFSD2A. Debido a la potente bioactividad de los SPM para resolver la inflamación y a la correlación entre la inflamación y el cáncer, las funciones de estos mediadores lipídicos han atraído gran atención por su posible papel terapéutico en el tratamiento del cáncer, incluido el CCR. Sin embargo, la comprensión de los mecanismos endógenos que limitan la respuesta inflamatoria durante el desarrollo del CCR es incompleta y requiere más investigación.

Con base en los resultados preliminares que indican que las vías disfuncionales de proresolución dependientes de MFSD2A pueden fomentar el desarrollo del CCR, los investigadores pretenden definir el papel funcional de MFSD2A en la orquestación de vías de proresolución en el endotelio intestinal de pacientes con CCR metastásico y no metastásico.

Este es un estudio observacional transversal, unicéntrico, en el que participan pacientes con CCR. Los investigadores inscribirán a 15 pacientes con cáncer colorrectal (CCR) estratificados por estadio del tumor (T0 / T1-T4, M0 / M1, N0 / N1 / N2) sometidos a cirugía en la unidad de Gastroenterología y Endoscopia Digestiva dentro del Gastro Center (IRCCS Ospedale San Raffaele ).

Se generarán células endoteliales microvasculares intestinales humanas (HIMEC) a partir de cada muestra de muestras quirúrgicas de cáncer, mientras que las células sanas se derivarán de los márgenes sanos de la resección colorrectal de los mismos pacientes con CCR.

MFSD2A se sobreexpresará o silenciará y los investigadores evaluarán sus efectos biológicos tanto en HIMEC derivados de tumores como en HIMEC derivados de tejidos sanos mediante análisis transcriptómico y lipidómico. Los investigadores también explotarán una posible nueva terapia basada en la administración de liposomas conjugados con plásmidos que codifican MFSD2A.